# 老化的十二個標誌：一張地圖，不是一張處方 > 2013 年五位學者在《Cell》提出九項老化標誌，2023 年擴充為十二項。每一項都要符合三個條件：隨年齡出現、實驗加重會加速老化、介入可延緩老化。但後兩項條件的證據多半來自動物模型，人類的因果證據強度不一；血漿蛋白質老化時鐘能預測疾病風險，也不等於找到病因。 - Author: Paul Kuo（郭曜郎） - Date: 2026-09-10 - Pillar: 沉思與記憶 / Reflections & Memory - Tags: 老化, 老化標誌, 分子生物學, 蛋白質體學, 生物年齡, 醫療證據, 抗老 - Series: 分子與衰老 (part 1 of 5): https://paulkuo.tw/series/molecular-aging/ - Canonical: https://paulkuo.tw/articles/hallmarks-of-aging-map/ - Site index for LLMs: https://paulkuo.tw/llms.txt --- > **TL;DR**：老化標誌是老化生物學常用的一張地圖，2013 年九項，2023 年十二項。每一項都要通過三個條件，但其中兩個條件的證據多半來自動物。這張地圖適合用來找路，不適合直接當處方。看到「改善某一項標誌就能抗老」的說法，先問三件事：改善的是哪一項、證據來自哪個物種、終點是指標還是健康結果。 2013 年，五位歐洲學者在《Cell》發表了一篇綜述，把當時散落在各實驗室的老化研究，整理成九個「暫定」的老化標誌。十年後，同一組作者再發表一篇，把九項擴充成十二項，標題叫〈一個擴張中的宇宙〉。 這兩篇論文後來被大量引用，成了老化研究常用的框架，也成了抗老產業常借用的詞彙。部分保健食品、醫美療程或長壽診所的介紹，也開始使用「針對老化標誌」「逆轉 hallmarks」這類說法。 一個學術框架被這樣廣泛使用，我想回頭問：這張地圖本來畫的是什麼？它能回答什麼，不能回答什麼？ ## 老化的十二個標誌是什麼？ 2023 年版的十二項，依序是：基因體不穩定、端粒縮短、表觀遺傳改變、蛋白質恆定喪失、巨自噬失能、營養感應失調、粒線體功能異常、細胞衰老、幹細胞耗竭、細胞間溝通改變、慢性發炎、菌相失調。 ![老化標誌的演變與入選條件：左側 2013 年版九項以連線對應到右側 2023 年版十二項，其中巨自噬失能拆自蛋白質恆定喪失，慢性發炎與菌相失調拆自細胞間溝通改變；下方列出列為標誌的三個條件。](/images/articles/hallmarks-of-aging-map/fig1-twelve-hallmarks.png) **圖 1｜老化的十二個標誌。**（A）2013 年版的九項如何演變為 2023 年版的十二項；橘色連線為從原有項目拆出的三項新增標誌，右欄附一句白話說明。（B）一項變化要列為標誌須符合的三個條件；條件 2、3 的證據多半來自模式生物。資料來源：López-Otín 等，*Cell* 2013、2023。本圖依原文內容重新繪製，非原論文圖。 名單本身不難背，關鍵在入選門檻。作者為每一項都設了三個條件： 1. 它會隨年齡出現。 2. 在實驗中刻意加重它，老化會加速。 3. 用介入把它減弱，有機會延緩、停止，甚至逆轉老化。 第一個條件是觀察，後兩個條件是因果。這三個條件合起來，讓標誌不只是一份「老了會看到什麼」的清單，而是一組「這些東西在推動老化」的主張。 作者也把十二項分成三層：最上游是造成損傷的主要標誌，中間是身體對損傷的反應，這些反應適量時有保護作用、過量時反而有害，最下游是整合性的標誌，也就是組織與器官功能開始出問題的地方。這個分層是一套因果敘事：損傷在前，反應在中，功能衰退在後。 ## 從九項到十二項，多出來的三項從哪來？ 2023 年新增的三項不是憑空冒出來，而是從既有項目拆出來的。 巨自噬失能原本被放在「蛋白質恆定喪失」底下。作者後來認為，巨自噬處理的不只是蛋白質，還會把整個胞器與非蛋白質的大分子送去分解，範圍比蛋白質恆定更大，所以獨立成一項。 慢性發炎與菌相失調，則是從「細胞間溝通改變」拆出來的。作者的說法是，原本這一項涵蓋得太廣，需要把慢性發炎與菌相失調分開討論。 這個演變說明了一件事：標誌的數目是整理方式的結果，不是自然界固定的常數。十年間研究累積，同一組作者自己調整了分類。下一次改版，數字還可能再變。 作者也反覆強調，這些標誌彼此高度互相牽動：在實驗中加重或減弱其中一項，通常也會影響其他項。這一點待會判讀抗老宣稱時會用到。 ## 蛋白質這一格，為什麼特別適合用數據看見？ 十二項裡，這篇多停一下的是「蛋白質恆定喪失」。 細胞裡的蛋白質要摺成正確的形狀才能工作。細胞有一整套維持品質的網路：伴護蛋白幫忙摺疊，泛素與蛋白酶體負責拆掉壞掉的蛋白，自噬負責更大規模的清運。2019 年一篇綜述整理了這套網路隨年齡衰退的證據：錯誤摺疊的蛋白容易聚集成可能有毒的團塊，而神經元這類不再分裂的細胞，受到的影響特別明顯。 蛋白質這一層有個特性：它可以大規模測量。血液裡流動著幾千種蛋白，現在的平台一次可以測上千到數千種。有了大量樣本，就能交給機器學習找規律。 2024 年發表在《Nature Medicine》的一項研究，用 UK Biobank 45,441 人的血漿資料，從 2,897 個蛋白中建出一個由 204 個蛋白組成的老化時鐘。其中只要 20 個蛋白，就能達到完整模型約 95% 的年齡預測表現。這個時鐘算出的「蛋白質年齡」比實際年齡老得越多，未來罹患多種慢性病與死亡的風險越高。研究團隊也在中國嘉道理生物庫與芬蘭 FinnGen 的樣本中，驗證了年齡預測的準確度。 2023 年發表在《Nature》的另一項研究，則試著把年齡拆到器官。這項研究涵蓋五個世代研究、共 5,676 人。研究團隊先用其中 1,398 名健康參與者的血漿蛋白資料，為 11 個器官各訓練一個年齡模型，再到其他世代測試。結果約 18% 的人呈現單一器官蛋白質年齡明顯偏老，另有約 1.7% 的人多個器官同時偏老。在其中一個世代研究裡，心臟蛋白質年齡每偏老約一個標準差（約 4.1 年），後續心衰竭風險約為 2.4 倍（原文 HR 2.37），但這個數字來自 812 人、26 個心衰竭事件，樣本很小。 ![血漿蛋白質老化時鐘的流程：UK Biobank 45,441 人的血漿樣本，測量 2,897 個蛋白，以機器學習建出 204 個蛋白的時鐘，其中 20 個蛋白即達約 95% 預測表現，最後算出蛋白質年齡與實際年齡的差距；下方對照這類觀察性研究可以支持與無法證明的事。](/images/articles/hallmarks-of-aging-map/fig2-proteomic-clock.png) **圖 2｜血漿蛋白質老化時鐘的建立與解讀。**（A）以 Argentieri 等 2024 年研究為例的建模流程。（B）觀察性研究的解讀邊界：時鐘能預測風險，不能證明因果。資料來源：Argentieri 等，*Nature Medicine* 2024。本圖依原文數據重新繪製，非原論文圖。 **表 1｜兩項血漿蛋白質老化研究對照** | 項目 | Argentieri 等，2024 | Oh 等，2023 | |---|---|---| | 期刊 | *Nature Medicine* | *Nature* | | 樣本 | UK Biobank 45,441 人建模；中國嘉道理生物庫 3,977 人、FinnGen 1,990 人驗證 | 五個世代研究共 5,676 人；其中 1,398 人訓練模型 | | 做了什麼 | 從 2,897 個蛋白中建出 204 個蛋白的全身老化時鐘 | 為 11 個器官各建一個蛋白質年齡模型 | | 主要發現 | 20 個蛋白即可達到完整模型約 95% 的年齡預測表現；蛋白質年齡偏老與多種慢性病、死亡風險相關 | 約 18% 的人單一器官明顯偏老，約 1.7% 多器官同時偏老 | | 要注意的限制 | 中芬樣本主要驗證年齡預測；疾病與死亡關聯多在 UK Biobank 分析 | 心衰竭 HR 2.37 來自 812 人、26 個事件；樣本以美國為主 | | 證據性質 | 觀察性預測模型 | 觀察性預測模型 | 這兩項研究顯示，老化相關的蛋白質變化，正在成為可以量化、並用來預測風險的對象。這也是這個系列會持續追的 AI 與數據角度。 但要分清楚一件事。老化時鐘做的是預測，它發現「蛋白質年齡偏老的人，之後比較容易生病」，並沒有證明「把蛋白質年齡調年輕，人就不會生病」。從預測走到因果，需要的是介入試驗，不是更準的時鐘。 ## 地圖的批評者怎麼說？ 這個框架也有批評者，其中常被提到的一篇，是倫敦大學學院的 David Gems 與老化基因體學者 João Pedro de Magalhães 在 2021 年發表的評論，標題叫〈食蚜蠅與黃蜂〉。 食蚜蠅（又稱花虻）身上的黃黑條紋長得像黃蜂，讓掠食者以為牠會螫人，其實牠沒有螫針。兩位作者借這個比喻說：老化標誌在形式上模仿了癌症標誌，看起來像一個成熟的研究典範，但癌症標誌背後有「基因突變經由一連串機制導致疾病」的因果主軸，老化標誌還沒有同等的解釋力。 他們的具體批評包括：標誌之間「上游造成下游」的因果關係，很多還沒被證實；入選的項目某種程度反映了當時比較熱門、經費比較多的研究領域；框架跟具體的老年疾病怎麼發生，連結不強。 他們也沒有全盤否定。文中承認這個框架是老化生物學一份很好的總覽，也有助於找出能同時影響多項老化表徵的介入。 2025 年，de Magalhães 在《Nature Cell Biology》發表的綜述，把當代老化理論大致分成「錯誤累積」與「程式設定」兩大類，並指出這個領域仍然需要更穩固的理論框架。 所以兩邊的立場是：原作者主張這些標誌驅動老化，批評者認為這個因果主張還沒被充分證明。兩邊都同意它是一份有用的總覽，分歧在於它是否已經具備跟癌症標誌同等的因果解釋力。 ## 看到「改善老化標誌」的宣稱，可以問哪三件事？ 回到開頭那些「針對老化標誌」的說法。這裡的「抗老」，我指的是人類的健康壽命延長，或老年疾病減少，不是某個指標數值變好看。用這個定義，可以問三個問題： **第一，改善的是哪一項？** 標誌之間高度互相牽動，只改變其中一項，其他項可能跟著變好，也可能沒變，甚至變差。只報一項的改善，看不到全貌。 **第二，證據來自哪個物種？** 三個入選條件裡，「加重會加速老化」「減弱可延緩老化」的證據，多半來自酵母、線蟲、果蠅與小鼠。在小鼠延長壽命的介入，到人身上不一定成立。 **第三，終點是指標，還是健康結果？** 如果證據只是「某個生物指標下降了」或「老化時鐘數字變年輕了」，那還停在預測層。要說人會更健康，需要以疾病或功能為終點的人體試驗。 把這三個問題排成一條證據階梯，就能看出跳步發生在哪裡： ![證據階梯：由下而上分別是單一標誌在細胞或動物改善、模式生物壽命或健康延長、人體生物指標改善、人體臨床終點改善；紅色虛線標出以第一階證據宣稱第四階效果的常見跳步。](/images/articles/hallmarks-of-aging-map/fig3-evidence-ladder.png) **圖 3｜從「改善一項標誌」到「人類抗老」的證據階梯。**越往上，證據越接近「人真的更健康」。紅色虛線標示常見跳步：只以第一階的證據，宣稱第四階的效果。依據 López-Otín 等 *Cell* 2023 的入選條件與 Gems 與 de Magalhães 2021 的框架批評繪製的概念圖。 這三個問題不是用來否定所有抗老研究。確實有介入是以人體臨床終點在做研究的，那些要逐項看證據。這三個問題篩掉的，是「只憑改善某一項標誌，就推到人類抗老」的那一段跳步。 ## 接下來這個系列要走去哪裡 這篇是「分子與衰老」系列的第一篇，先把地圖攤開。接下來幾篇，會分別走進地圖上的幾個區塊：蛋白質層的研究怎麼做、細胞衰老與清除衰老細胞的藥物、表觀遺傳重編程，以及細胞分泌的訊號物質。 其中細胞分泌物那一篇，會跟「再生醫療」系列的〈[間質幹細胞打進靜脈之後，細胞去了哪裡？](/articles/what-mesenchymal-stem-cells-actually-do/)〉互相呼應：那一篇談的是細胞在體內的去向與免疫調節，兩個機轉假說不同，但彼此相關。 地圖畫得越清楚，越容易看出哪裡還是空白。 ## 附註：本文未主張的事 - 本文沒有主張老化標誌是錯的，也沒有主張針對單一標誌的研究沒有價值。 - 本文沒有評論任何特定產品、療程或業者。 - 文中的老化時鐘研究都是觀察性研究，本文不把它們當作任何介入有效的證據。 ## 參考資料 **框架本體** - López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. *Cell*. 2013;153(6):1194–1217. PMID 23746838. （九項暫定標誌） - López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. Hallmarks of aging: An expanding universe. *Cell*. 2023;186(2):243–278. PMID 36599349. （十二項、三個入選條件、新增三項的拆分理由） **批評與理論** - Gems D, de Magalhães JP. The hoverfly and the wasp: A critique of the hallmarks of aging as a paradigm. *Ageing Res Rev*. 2021;70:101407. PMID 34271186. （評論／觀點綜述） - de Magalhães JP. An overview of contemporary theories of ageing. *Nat Cell Biol*. 2025;27(7):1074–1082. PMID 40595368. （單一作者敘述性綜述） **蛋白質與數據** - Hipp MS, Kasturi P, Hartl FU. The proteostasis network and its decline in ageing. *Nat Rev Mol Cell Biol*. 2019;20(7):421–435. PMID 30733602. - Argentieri MA, et al. Proteomic aging clock predicts mortality and risk of common age-related diseases in diverse populations. *Nat Med*. 2024;30(9):2450–2460. PMID 39117878. （觀察性預測模型研究） - Oh HS-H, et al. Organ aging signatures in the plasma proteome track health and disease. *Nature*. 2023;624(7990):164–172. PMID 38057571. （觀察性研究；心衰竭 HR 2.37 來自單一世代 812 人、26 事件） --- *系列：[間質幹細胞打進靜脈之後，細胞去了哪裡？](/articles/what-mesenchymal-stem-cells-actually-do/)*