# 重編程要停在哪裡：OSK 的第一個人體試驗，治的不是老化 > 2026 年，Yamanaka 因子的部分重編程療法首度公開進入人體給藥。這篇拆解 NCT07290244 的實際設計、動物證據裡 OSKM 與 OSK 兩條不同的線、「剩餘壽命 +109%」與「總壽命 +7%」的落差，以及表觀遺傳時鐘作為替代指標的限制。 - Author: Paul Kuo（郭曜郎） - Date: 2026-09-12 - Pillar: 沉思與記憶 / Reflections & Memory - Tags: 部分重編程, Yamanaka因子, OSK, 表觀遺傳時鐘, 老化生物學, 基因治療, 臨床試驗 - Series: 分子與衰老 (part 4 of 5): https://paulkuo.tw/series/molecular-aging/ - Canonical: https://paulkuo.tw/articles/partial-reprogramming-osk/ - Site index for LLMs: https://paulkuo.tw/llms.txt --- 2026 年 6 月 9 日，Life Biosciences 發布新聞稿，宣布第一位受試者完成給藥。依截至 2026 年 9 月可查得的公開試驗登錄與公司公告，這是首個已公開進入人體給藥的 Yamanaka 因子部分重編程試驗。 藥打進一隻眼睛。 試驗登錄編號 NCT07290244。這份登錄有兩種欄位，讀起來像兩件事。 敘述欄位講的是老化：詳細說明寫 ER-100 是針對「與年齡相關的視神經病變」，也寫了它「設計來透過表觀遺傳重編程處理細胞老化」，登錄關鍵詞裡有 Aging/Cellular Aging。 可被評估的欄位講的是別的：適應症填的是開放隅角青光眼與非動脈炎性前部缺血性視神經病變，主要終點二十二項全部是安全性。老化出現在描述裡，沒有出現在任何一個會被拿來判定成敗的位置。 這就是這個領域目前實際走到的位置。 --- ## 從「變回胚胎」到「不要變太多」 2006 年，Takahashi 與 Yamanaka 在小鼠成纖維細胞上證明：只要送進四個轉錄因子，Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc，一個已經分化完成的體細胞可以退回多能性狀態。這四個因子後來被稱為 Yamanaka 因子，六年後拿下諾貝爾生理醫學獎。 問題是這件事在培養皿裡成立，搬進活體是另一回事。2013 年 Abad 等人在《Nature》報告，在小鼠體內誘導全重編程確實會產生具全能性特徵的 iPS 細胞，同時也產生畸胎瘤。全重編程一旦啟動，細胞停在哪裡就不由誘導端決定了。 於是領域轉向一個聽起來很簡單的想法：不要讓它走完。短暫地、週期性地表現這些因子，讓表觀遺傳標記往年輕的方向移動，但在細胞失去身分之前把開關關掉。這就是部分重編程。 這個想法的整個技術難度，都集中在「停在哪裡」這五個字上。 --- ## 動物證據不是一條連續的線 科普報導常把動物實驗排成一條連續的證據鏈：Ocampo 證明可以延壽、Lu 證明可以恢復視力、Browder 證明長期做更有效、Macip 證明老鼠也能延壽。讀起來像是同一個技術一路推進。 實際上這裡面至少有三條不同的線。先講最常被混在一起的那兩條。 **第一條是 OSKM 轉殖鼠。** Ocampo 等人 2016 年在《Cell》發表的研究，用的是把四因子卡匣裝進基因組、由 doxycycline 控制的轉殖鼠。週期性誘導讓 LAKI 早衰模型小鼠延壽並改善多項老化表徵。要注意的是，同一篇在野生型小鼠上做的是代謝疾病與肌肉損傷的恢復實驗，全文沒有報告野生型小鼠的壽命試驗。Browder 等人 2022 年在《Nature Aging》延續的也是這條線，同樣是可誘導 OSKM 的轉殖鼠。 **第二條是 AAV 遞送的 OSK。** Lu 等人 2020 年在《Nature》的研究拿掉了 c-Myc，用 AAV2 經玻璃體內注射轉導小鼠的視網膜神經節細胞，看到年輕化的 DNA 甲基化樣態、軸突再生，以及青光眼模型與老年鼠的視力改善。該研究顯示這個效果依賴 TET1 與 TET2 兩個去甲基化酶。拿掉 c-Myc 的理由是它是原致癌基因、而且不是啟動重編程所必需，不是因為有人在同一個模型裡做過 OSKM 對 OSK 的頭對頭比較。進入人體的 ER-100 走的是這條線。 兩條線的因子組合不同、遞送方式不同、作用的細胞不同。把 Browder 在轉殖鼠身上看到的時鐘變化，當成 AAV-OSK 的療效證據，是把兩件事接錯了。 Lu 2020 那篇論文的利益衝突聲明另外要提一下。通訊作者 David Sinclair 是 Iduna Therapeutics 的顧問、董事、專利發明人與股東，Iduna 是 Life Biosciences 旗下公司；另有數位共同作者持有相關股權，兩件由此工作衍生的專利也已提出申請。這些資訊是論文自己揭露的，照著讀就好。它不會讓實驗數據變得無效，但你在讀後續的公司新聞稿時，應該知道這層關係存在。 ![OSKM 全重編程與 OSK 部分重編程的路徑差異](/images/articles/partial-reprogramming-osk/img-01-osk-pathway.svg) *圖一：全重編程越過細胞身分那條線，走到多能性與畸胎瘤；部分重編程在越線前關掉開關。下方三條實驗路線的因子組合與遞送方式各不相同。* --- ## 時鐘往回走的時候，不是整隻老鼠一起走 Browder 2022 那篇值得單獨講，因為同一篇論文裡就放著這個領域經常被引用的正面結果，和一組同樣寫在原文裡、比較少被引用的反面數據。 研究讓野生型小鼠接受長期部分重編程，一組從十五月齡開始做七個月，另一組從十二月齡開始做十個月。十五月齡起做七個月那組，LUC 表觀時鐘在腎臟與皮膚顯著下降。原文接下來那半句比較少被引用：其他受測組織沒有。肝、肺、肌肉、脾都沒有跟上。 同一篇還有第三組：二十五月齡才開始、只做一個月的小鼠，在這些組織裡未見長期組那種顯著的時鐘下降。這一組的樣本很小，所以「未達顯著」不等於「什麼分子變化都沒有」，但它足以說明一件事：同樣的處理，換個起始年齡與療程長度，讀值就不一樣了。 如果部分重編程是把一個全身性的時鐘往回調，那它調得非常挑組織，而且挑時機。 --- ## 109% 與 7% 是同一組數字 2024 年，Macip 等人（Rejuvenate Bio）在《Cellular Reprogramming》發表了這樣一個結果：124 週齡的野生型公鼠，全身給予 AAV9 遞送的 doxycycline 誘導型 OSK，剩餘壽命中位數增加 109%。 翻到正文的數字是這樣：對照組的中位總壽命約 133 週，治療組 142.5 週。109% 來自另一種算式，對照組在注射時點還剩 8.86 週，治療組剩 18.5 週。 同一批老鼠，同一組數字。分母取整體壽命，是增加約 7%（142.5 除以 133，我自己換算的，論文沒有這樣寫）；分母取注射後的剩餘壽命，就是 109%。 兩個數字都不假。但一篇文章選哪一個當標題，決定了讀者腦中浮現的是「稍微多活一點」還是「多活一倍」。 這篇還有幾個條件值得一起放進來看。實驗只做公鼠，論文在限制裡寫了原因是高齡母鼠取得困難。對照組打的是 PBS 配方緩衝液加 doxycycline，沒有空載 AAV 對照，所以病毒載體本身的效應沒有被扣掉。至於同一篇裡「人類細胞表觀年齡逆轉」那組數據，用的是 HEK001，一株取自單一位 65 歲男性頭皮的角質細胞株，n 等於 2 的技術重複。 我不是要說這篇論文不該被引用。我是說，當它被寫成「OSK 讓老鼠延壽一倍」的時候，上面這些條件一個都沒跟著過去。 ![同一組數字取不同分母得到 +109% 與 +7%](/images/articles/partial-reprogramming-osk/img-03-denominator.svg) *圖二：對照組與治療組的中位總壽命差約七個百分點；109% 來自把分母換成注射時點的剩餘壽命。* --- ## 但也有一篇不該被略過的正面證據 只講上面那些，會變成另一種挑證據。 2024 年 Sahu 等人在《Science Translational Medicine》發表的研究換了一個思路：不讓 OSK 在全身所有細胞裡均勻表現，而是讓它偏向在老化或受壓的細胞裡表現。他們把 OSK 放在 Cdkn2a 啟動子控制之下，利用這個啟動子在老化或受壓細胞裡活性較高的特性，讓 OSK 優先在那些細胞中表現。 先說清楚，這其實是第三條線。它不是週期性誘導的 OSKM 轉殖鼠，也不是靠外加劑量與 doxycycline 開關控制的 AAV-OSK，而是把控制權交給細胞自己的內源啟動子。所以下面的結果不能直接當成 ER-100 那條路徑的療效預告。 結果是：在 HGPS 早衰小鼠身上，促炎細胞介素表現下降、壽命延長；在自然老化的野生型小鼠身上，老化表型延緩、壽命延長，而且未改變該研究觀察到的腫瘤發生率；皮內注射則改善了老年小鼠的傷口癒合。 要小心「未改變觀察到的腫瘤發生率」不等於整體安全。它只說了腫瘤這一項，其他毒性、罕見事件與更長期的風險都不在這句話的射程內。 即使如此，這仍是一組比較直接的野生型小鼠壽命證據。它把問題從「能不能讓細胞年輕化」推進到「能不能讓該年輕化的細胞優先年輕化」。 --- ## 從小鼠到人，中間那一段是公司自己講的 小鼠跟人之間還有一站：非人靈長類。這一站對 ER-100 特別關鍵，因為猴子的眼睛在解剖與視覺功能上都比小鼠接近人。 Life Biosciences 在 2024 年 10 月的美國眼科醫學會年會上報告過這組資料。做法是在猴子身上誘導類似 NAION 的損傷，單次玻璃體內注射 ER-100，搭配每日全身性 doxycycline；免疫組織化學確認轉錄因子在中央凹周邊細胞表現，結果顯示 ER-100 減輕了圖形視網膜電圖反應與軸突密度的缺損，預防與救援兩種給藥時機都測過。 要注意這組資料目前的證據層級：它是公司在會議上報告的，不是已完整發表、可獨立核查的同儕審查論文。會議摘要跟論文的差別不在內容有沒有道理，在於別人能不能檢驗它。從小鼠走到人體的這一段橋，目前是公司自己搭的，外面的人還沒辦法走上去看。 --- ## 停在中途本身就是一種風險 講到安全性，大部分文章會停在 Abad 2013 的畸胎瘤。那其實不是最貼切的那個風險。 2014 年 Ohnishi 等人在《Cell》做的實驗更直接針對「部分」這件事。他們用 doxycycline 控制重編程因子在活體的表現，短暫表現之後停藥。停藥之後，小鼠多個組織長出了腫瘤，由未分化的異型增生細胞組成，伴隨全域 DNA 甲基化樣態的改變。長在腎臟的那些腫瘤，有多項特徵與威爾姆氏瘤相似。 最關鍵的一步在後面：研究團隊把這些腎臟腫瘤細胞做成 iPSC，再放回小鼠體內，它們可以生成非腫瘤性的正常腎細胞。這個結果顯示腫瘤性狀態不是被不可逆地固定住的，支持表觀調控本身足以驅動腫瘤形成。它不等於證明那些細胞完全沒有基因突變。 要先說清楚適用範圍：Ohnishi 用的是 doxycycline 誘導的 OSKM 轉殖鼠，屬於第一條線。它證明的是「不完全重編程可能產生腫瘤性狀態」這個機制風險，不能拿來量化 AAV-OSK 或 ER-100 的實際腫瘤風險。 即使限定在這個範圍內，它要說的事仍然站得住：可逆性本身不保證安全。時間、劑量、因子組合與細胞身分，每一項都得分開驗證，沒有哪一項可以靠「反正表觀改變是可逆的」帶過去。 同一條線上還有更新的安全訊號。2026 年一篇發表在《Molecules and Cells》的研究報告，長時間全身性 OSKM 誘導會造成早期死亡，機制是肝細胞去分化伴隨氧化壓力導致的肝衰竭，而不是腫瘤；同一篇也發現母鼠的存活明顯優於公鼠，並與較強的抗氧化反應有關。這同樣是 OSKM 轉殖鼠的條件，不能直接套到 ER-100，但它剛好又指向同一個問題：停多久、停在哪裡。 還有一個比較細緻的版本。Roux 等人 2022 年在《Cell Systems》用單細胞基因體學追蹤部分重編程的軌跡，發現細胞在恢復年輕表現型的同時，體細胞身分程式會被暫時抑制。時鐘讀數變年輕，和細胞還記得自己該做什麼，是兩件需要分開驗證的事。 --- ## Yang 2023：一個還沒收掉的爭議 要談 OSK，繞不開 2023 年 Yang 等人那篇《Cell》論文，也繞不開它引發的爭議。 那篇論文提出「表觀資訊流失是哺乳類老化的原因」，用的是 ICE 小鼠：以 I-PpoI 這個核酸內切酶誘導 DNA 雙股斷裂，作者主張修復是忠實的、序列沒有改變，因此後續觀察到的加速老化來自表觀資訊的流失，而不是基因損傷。他們同時報告 OSK 可以逆轉這個過程。 2024 年 2 月，Timmons 與 Brenner 在《Cell》發表正式的 Matters Arising。他們的指控是：I-PpoI 在 Sinclair 團隊自己先前的論文裡就被證明會造成細胞死亡與 p53 誘導，而這些先前文獻沒有被引用；論文沒有提供 tamoxifen 撤藥後第一個月的密集時序資料，而那正是檢驗 p53 誘導、細胞死亡與細胞淘汰的窗口；圖形摘要呈現了 OSK 造成的功能性回春，正文沒有對應的數據；以及作者未提供被要求的原始資料。他們的替代解釋是，細胞死亡與組織損傷本身就足以解釋觀察到的老化表型。 同一期，Yang 等人發表了正式回應。 同一期還登了一則勘誤（三份文件都出在 2024 年 2 月 29 日那一期）。勘誤補的是方法與引用，沒有動到結果數字：補述了他們改用飼料而非腹腔注射給予 tamoxifen，目的正是限制 I-PpoI 的表現量以免產生基因毒性壓力；補述了 I-PpoI 在時間與空間上的調控設計；補上了三篇先前未引用的相關文獻；並為這些實驗設計細節的遺漏致歉。 三份文件放在一起讀，你會看到一個還在進行中的科學爭議長什麼樣子。指控是具體的，回應也是具體的，勘誤補上了原本確實缺的東西，但補的方法說明不會自動讓「序列沒有改變」這個主張成為定論。 對讀者來說，這件事的意義不在於誰對誰錯。在於「表觀資訊流失是老化的原因」目前仍然是一個有人正式質疑的主張，不是領域共識。部分重編程領域另有細胞身分、染色質狀態、轉錄網路與損傷反應等幾套不同的機制框架，但 Sinclair 與 Lu 這條研究線對 OSK 的機制詮釋，相當程度就建立在這項主張上。而 ER-100 走的正是這條線。 --- ## 時鐘走回去了，然後呢 「表觀遺傳時鐘」這個詞被用得太順，順到它聽起來像一支溫度計。 它不是。首先它不是單一種東西。第一代時鐘（Horvath 2013、Hannum 2013）是拿時序年齡當標準答案訓練出來的預測模型。第二代（PhenoAge 2018、GrimAge 2019）改成納入死亡率與臨床健康表型。第三代（DunedinPACE 2022）估的是老化的速率。這三代問的問題不一樣，對同一個樣本給出不一致的讀值是正常的，不是哪一個壞掉了。 其次，時鐘讀值本身不是功能的證據。Browder 2022 顯示的是時鐘反應有組織差異：腎臟與皮膚下降，其他受測組織沒有。要主張功能也跟著恢復，得另外在同一批組織量功能，時鐘下降不能代勞。 第三，也是最實際的一點：截至 2026 年 9 月，我在 FDA 公開的合格生物標記與替代終點資料裡，查不到任何一個表觀遺傳時鐘被正式資格認定為可據以核准的替代終點。時鐘在臨床試驗裡通常只出現在探索性或次要指標欄位。要補一句的是，沒有走完正式資格認定，不代表某個標記在個案的產品申請裡一定不被接受，那是另一條路。但監管機關願意讓你測，本來就不等於願意讓你拿它換核准。 --- ## 那第一個人體試驗實際上在測什麼 回到 NCT07290244。 這是第一期試驗，非隨機、開放標籤、沒有平行對照組，預計最多收案十八人，其中青光眼組十二人、NAION 組六人。青光眼組先做劑量遞增，每個劑量層級從一位哨兵受試者開始，通過安全審查委員會評估後才收下一位；低劑量是每眼 2×10¹¹ vg、高劑量 6×10¹¹ vg。青光眼組完成後才選定一個劑量給 NAION 組。給藥方式是 AAV 載體玻璃體內注射單眼，接著口服 doxycycline 八週啟動 OSK 表現。 真正說明問題的是終點設計。 這份登錄列了二十二項主要終點，全部是安全性項目：治療期不良事件發生率、劑量限制毒性，十二項安全性實驗室檢查，以及八項眼科檢查。那八項包括最佳矯正視力、Humphrey 視野、圖形視網膜電圖、對比敏感度、光學同調斷層掃描的神經節細胞層與視網膜神經纖維層厚度、眼壓、裂隙燈檢查。 這八項裡，有七項功能或結構檢查也出現在次要終點欄位。差別在後綴：列在主要終點的那些，登錄名稱結尾標的是 Safety；同一個檢查列進次要終點的短期項目，才標 Efficacy。剩下那一項裂隙燈檢查，在主要與次要都只掛安全性。 同一個檢查，放在主要終點是拿來確認有沒有把眼睛弄壞，放在次要終點才是拿來看有沒有變好。這是登錄表自己的標註方式，不由我詮釋。 次要終點欄位也不是只有療效。它還裝著長期安全追蹤（追到第五年）、AAV2 中和抗體、細胞免疫反應、病毒排出，以及房水中載體 DNA 的分布。這些是基因治療該有的配備，但它們同樣不是在測老化。 ![ER-100 第一期試驗的終點結構](/images/articles/partial-reprogramming-osk/img-02-endpoint-structure.svg) *圖三：二十二項主要終點全部標為安全性；其中七項眼科檢查要到次要終點欄位，登錄名稱才改標 Efficacy。* 試驗 2026 年 3 月 2 日實際開始，主要完成日期預估 2027 年 5 月，全案完成預估 2032 年 3 月。登錄資料最後更新於 2026 年 5 月 19 日。那個「6 月 9 日首位受試者給藥」的日期要小心讀：它是新聞稿的發布日期，稿件說的是「今天宣布首位受試者已完成給藥」，所以它能證明的是截至該日已給藥，不是給藥剛好發生在那一天。 至於還有沒有別的部分重編程療法已經進到人體：就截至 2026 年 9 月的公開試驗登錄與公司公告所見，我沒有找到第二個。YouthBio 的 YB002 走的是 OSKM 四因子、神經元標的的整合缺陷慢病毒，目標適應症是阿茲海默症，目前在 pre-IND 階段，公司說法是約三年內進入人體。但「唯一」這兩個字我不寫，因為各國試驗登錄、醫師主導試驗與尚未公告的給藥，不是一次檢索能窮盡的。 --- ## 判斷在哪裡 把上面這些擺在一起，可以說的是： 部分重編程是一個有真實動物證據的領域。Sahu 2024 那條用內源啟動子鎖定老化細胞的路線，把問題從「能不能年輕化」推進到「能不能讓該年輕化的細胞優先年輕化」。 同時，證據本身在因子組合、遞送方式與組織反應之間都不一致。人體試驗治的是兩個具體的視神經疾病，主要終點是安全性，樣本最多十八個人、每人一隻眼睛，沒有對照組。主要完成日期預估在 2027 年 5 月，結果什麼時候公布則是另一回事。 「人類已經開始逆齡」這句話，跳過了三個層次：適應症不是老化，終點不是療效，規模不足以推論任何族群層級的結論。 跳過這三層不需要任何人說謊。只要在轉述的時候，把「剩餘壽命 +109%」留下、把「總壽命 +7%」丟掉；把「時鐘在腎臟與皮膚下降」留下、把「其他組織沒有」丟掉；把「第一個人體試驗」留下、把「治的是青光眼」丟掉，就夠了。 最多十八位受試者，會給出 ER-100 在這兩種視神經疾病、這套劑量與這種給藥方式下的第一批人體安全性資料。那是這個試驗要回答的問題，也還不是大家在期待的那一個。