# 重编程要停在哪里：OSK 的第一个人体试验，治的不是老化 > 2026 年，Yamanaka 因子的部分重编程疗法首度公开进入人体给药。这篇拆解 NCT07290244 的实际设计、动物证据里 OSKM 与 OSK 两条不同的线、「剩余寿命 +109%」与「总寿命 +7%」的落差，以及表观遗传时钟作为替代指标的限制。 - Author: Paul Kuo（郭曜郎） - Date: 2026-09-12 - Pillar: 沉思与记忆 / Reflections & Memory - Tags: 部分重编程, Yamanaka因子, OSK, 表观遗传时钟, 老化生物学, 基因治疗, 临床试验 - Canonical: https://paulkuo.tw/zh-cn/articles/partial-reprogramming-osk/ - Language: Simplified Chinese (简体中文) - Translation: AI-translated from the zh-Hant (Traditional Chinese) original - Original (zh-Hant): https://paulkuo.tw/articles/partial-reprogramming-osk.md - Site index for LLMs: https://paulkuo.tw/llms.txt --- 2026 年 6 月 9 日，Life Biosciences 发布新闻稿，宣布第一位受试者完成给药。依截至 2026 年 9 月可查得的公开试验登录与公司公告，这是首个已公开进入人体给药的 Yamanaka 因子部分重编程试验。 药打进一只眼睛。 试验登录编号 NCT07290244。这份登录有两种栏位，读起来像两件事。 叙述栏位讲的是老化：详细说明写 ER-100 是针对「与年龄相关的视神经病变」，也写了它「设计来通过表观遗传重编程处理细胞老化」，登录关键词里有 Aging/Cellular Aging。 可被评估的栏位讲的是别的：适应症填的是开放隅角青光眼与非动脉炎性前部缺血性视神经病变，主要终点二十二项全部是安全性。老化出现在描述里，没有出现在任何一个会被拿来判定成败的位置。 这就是这个领域目前实际走到的位置。 --- ## 从「变回胚胎」到「不要变太多」 2006 年，Takahashi 与 Yamanaka 在小鼠成纤维细胞上证明：只要送进四个转录因子，Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc，一个已经分化完成的体细胞可以退回多能性状态。这四个因子后来被称为 Yamanaka 因子，六年后拿下诺贝尔生理医学奖。 问题是这件事在培养皿里成立，搬进活体是另一回事。2013 年 Abad 等人在《Nature》报告，在小鼠体内诱导全重编程确实会产生具全能性特征的 iPS 细胞，同时也产生畸胎瘤。全重编程一旦启动，细胞停在哪里就不由诱导端决定了。 于是领域转向一个听起来很简单的想法：不要让它走完。短暂地、周期性地表现这些因子，让表观遗传标记往年轻的方向移动，但在细胞失去身分之前把开关关掉。这就是部分重编程。 这个想法的整个技术难度，都集中在「停在哪里」这五个字上。 --- ## 动物证据不是一条连续的线 科普报道常把动物实验排成一条连续的证据链：Ocampo 证明可以延寿、Lu 证明可以恢复视力、Browder 证明长期做更有效、Macip 证明老鼠也能延寿。读起来像是同一个技术一路推进。 实际上这里面至少有三条不同的线。先讲最常被混在一起的那两条。 **第一条是 OSKM 转殖鼠。** Ocampo 等人 2016 年在《Cell》发表的研究，用的是把四因子卡匣装进基因组、由 doxycycline 控制的转殖鼠。周期性诱导让 LAKI 早衰模型小鼠延寿并改善多项老化表征。要注意的是，同一篇在野生型小鼠上做的是代谢疾病与肌肉损伤的恢复实验，全文没有报告野生型小鼠的寿命试验。Browder 等人 2022 年在《Nature Aging》延续的也是这条线，同样是可诱导 OSKM 的转殖鼠。 **第二条是 AAV 递送的 OSK。** Lu 等人 2020 年在《Nature》的研究拿掉了 c-Myc，用 AAV2 经玻璃体内注射转导小鼠的视网膜神经节细胞，看到年轻化的 DNA 甲基化样态、轴突再生，以及青光眼模型与老年鼠的视力改善。该研究显示这个效果依赖 TET1 与 TET2 两个去甲基化酶。拿掉 c-Myc 的理由是它是原致癌基因、而且不是启动重编程所必需，不是因为有人在同一个模型里做过 OSKM 对 OSK 的头对头比较。进入人体的 ER-100 走的是这条线。 两条线的因子组合不同、递送方式不同、作用的细胞不同。把 Browder 在转殖鼠身上看到的时钟变化，当成 AAV-OSK 的疗效证据，是把两件事接错了。 Lu 2020 那篇论文的利益冲突声明另外要提一下。通讯作者 David Sinclair 是 Iduna Therapeutics 的顾问、董事、专利发明人与股东，Iduna 是 Life Biosciences 旗下公司；另有数位共同作者持有相关股权，两件由此工作衍生的专利也已提出申请。这些信息是论文自己揭露的，照着读就好。它不会让实验数据变得无效，但你在读后续的公司新闻稿时，应该知道这层关系存在。 ![OSKM 全重编程与 OSK 部分重编程的路径差异](/images/articles/partial-reprogramming-osk/img-01-osk-pathway.svg) *图一：全重编程越过细胞身分那条线，走到多能性与畸胎瘤；部分重编程在越线前关掉开关。下方三条实验路线的因子组合与递送方式各不相同。* --- ## 时钟往回走的时候，不是整只老鼠一起走 Browder 2022 那篇值得单独讲，因为同一篇论文里就放着这个领域经常被引用的正面结果，和一组同样写在原文里、比较少被引用的反面数据。 研究让野生型小鼠接受长期部分重编程，一组从十五月龄开始做七个月，另一组从十二月龄开始做十个月。十五月龄起做七个月那组，LUC 表观时钟在肾脏与皮肤显著下降。原文接下来那半句比较少被引用：其他受测组织没有。肝、肺、肌肉、脾都没有跟上。 同一篇还有第三组：二十五月龄才开始、只做一个月的小鼠，在这些组织里未见长期组那种显著的时钟下降。这一组的样本很小，所以「未达显著」不等于「什么分子变化都没有」，但它足以说明一件事：同样的处理，换个起始年龄与疗程长度，读值就不一样了。 如果部分重编程是把一个全身性的时钟往回调，那它调得非常挑组织，而且挑时机。 --- ## 109% 与 7% 是同一组数字 2024 年，Macip 等人（Rejuvenate Bio）在《Cellular Reprogramming》发表了这样一个结果：124 周龄的野生型公鼠，全身给予 AAV9 递送的 doxycycline 诱导型 OSK，剩余寿命中位数增加 109%。 翻到正文的数字是这样：对照组的中位总寿命约 133 周，治疗组 142.5 周。109% 来自另一种算式，对照组在注射时点还剩 8.86 周，治疗组剩 18.5 周。 同一批老鼠，同一组数字。分母取整体寿命，是增加约 7%（142.5 除以 133，我自己换算的，论文没有这样写）；分母取注射后的剩余寿命，就是 109%。 两个数字都不假。但一篇文章选哪一个当标题，决定了读者脑中浮现的是「稍微多活一点」还是「多活一倍」。 这篇还有几个条件值得一起放进来看。实验只做公鼠，论文在限制里写了原因是高龄母鼠取得困难。对照组打的是 PBS 配方缓冲液加 doxycycline，没有空载 AAV 对照，所以病毒载体本身的效应没有被扣掉。至于同一篇里「人类细胞表观年龄逆转」那组数据，用的是 HEK001，一株取自单一位 65 岁男性头皮的角质细胞株，n 等于 2 的技术重复。 我不是要说这篇论文不该被引用。我是说，当它被写成「OSK 让老鼠延寿一倍」的时候，上面这些条件一个都没跟着过去。 ![同一组数字取不同分母得到 +109% 与 +7%](/images/articles/partial-reprogramming-osk/img-03-denominator.svg) *图二：对照组与治疗组的中位总寿命差约七个百分点；109% 来自把分母换成注射时点的剩余寿命。* --- ## 但也有一篇不该被略过的正面证据 只讲上面那些，会变成另一种挑证据。 2024 年 Sahu 等人在《Science Translational Medicine》发表的研究换了一个思路：不让 OSK 在全身所有细胞里均匀表现，而是让它偏向在老化或受压的细胞里表现。他们把 OSK 放在 Cdkn2a 启动子控制之下，利用这个启动子在老化或受压细胞里活性较高的特性，让 OSK 优先在那些细胞中表现。 先说清楚，这其实是第三条线。它不是周期性诱导的 OSKM 转殖鼠，也不是靠外加剂量与 doxycycline 开关控制的 AAV-OSK，而是把控制权交给细胞自己的内源启动子。所以下面的结果不能直接当成 ER-100 那条路径的疗效预告。 结果是：在 HGPS 早衰小鼠身上，促炎细胞介素表现下降、寿命延长；在自然老化的野生型小鼠身上，老化表型延缓、寿命延长，而且未改变该研究观察到的肿瘤发生率；皮内注射则改善了老年小鼠的伤口愈合。 要小心「未改变观察到的肿瘤发生率」不等于整体安全。它只说了肿瘤这一项，其他毒性、罕见事件与更长期的风险都不在这句话的射程内。 即使如此，这仍是一组比较直接的野生型小鼠寿命证据。它把问题从「能不能让细胞年轻化」推进到「能不能让该年轻化的细胞优先年轻化」。 --- ## 从小鼠到人，中间那一段是公司自己讲的 小鼠跟人之间还有一站：非人灵长类。这一站对 ER-100 特别关键，因为猴子的眼睛在解剖与视觉功能上都比小鼠接近人。 Life Biosciences 在 2024 年 10 月的美国眼科医学会年会上报告过这组资料。做法是在猴子身上诱导类似 NAION 的损伤，单次玻璃体内注射 ER-100，搭配每日全身性 doxycycline；免疫组织化学确认转录因子在中央凹周边细胞表现，结果显示 ER-100 减轻了图形视网膜电图反应与轴突密度的缺损，预防与救援两种给药时机都测过。 要注意这组资料目前的证据层级：它是公司在会议上报告的，不是已完整发表、可独立核查的同行评审论文。会议摘要跟论文的差别不在内容有没有道理，在于别人能不能检验它。从小鼠走到人体的这一段桥，目前是公司自己搭的，外面的人还没办法走上去看。 --- ## 停在中途本身就是一种风险 讲到安全性，大部分文章会停在 Abad 2013 的畸胎瘤。那其实不是最贴切的那个风险。 2014 年 Ohnishi 等人在《Cell》做的实验更直接针对「部分」这件事。他们用 doxycycline 控制重编程因子在活体的表现，短暂表现之后停药。停药之后，小鼠多个组织长出了肿瘤，由未分化的异型增生细胞组成，伴随全域 DNA 甲基化样态的改变。长在肾脏的那些肿瘤，有多项特征与威尔姆氏瘤相似。 最关键的一步在后面：研究团队把这些肾脏肿瘤细胞做成 iPSC，再放回小鼠体内，它们可以生成非肿瘤性的正常肾细胞。这个结果显示肿瘤性状态不是被不可逆地固定住的，支持表观调控本身足以驱动肿瘤形成。它不等于证明那些细胞完全没有基因突变。 要先说清楚适用范围：Ohnishi 用的是 doxycycline 诱导的 OSKM 转殖鼠，属于第一条线。它证明的是「不完全重编程可能产生肿瘤性状态」这个机制风险，不能拿来量化 AAV-OSK 或 ER-100 的实际肿瘤风险。 即使限定在这个范围内，它要说的事仍然站得住：可逆性本身不保证安全。时间、剂量、因子组合与细胞身分，每一项都得分开验证，没有哪一项可以靠「反正表观改变是可逆的」带过去。 同一条线上还有更新的安全信号。2026 年一篇发表在《Molecules and Cells》的研究报告，长时间全身性 OSKM 诱导会造成早期死亡，机制是肝细胞去分化伴随氧化压力导致的肝衰竭，而不是肿瘤；同一篇也发现母鼠的存活明显优于公鼠，并与较强的抗氧化反应有关。这同样是 OSKM 转殖鼠的条件，不能直接套到 ER-100，但它刚好又指向同一个问题：停多久、停在哪里。 还有一个比较细致的版本。Roux 等人 2022 年在《Cell Systems》用单细胞基因体学追踪部分重编程的轨迹，发现细胞在恢复年轻表现型的同时，体细胞身分程式会被暂时抑制。时钟读数变年轻，和细胞还记得自己该做什么，是两件需要分开验证的事。 --- ## Yang 2023：一个还没收掉的争议 要谈 OSK，绕不开 2023 年 Yang 等人那篇《Cell》论文，也绕不开它引发的争议。 那篇论文提出「表观信息流失是哺乳类老化的原因」，用的是 ICE 小鼠：以 I-PpoI 这个核酸内切酶诱导 DNA 双股断裂，作者主张修复是忠实的、序列没有改变，因此后续观察到的加速老化来自表观信息的流失，而不是基因损伤。他们同时报告 OSK 可以逆转这个过程。 2024 年 2 月，Timmons 与 Brenner 在《Cell》发表正式的 Matters Arising。他们的指控是：I-PpoI 在 Sinclair 团队自己先前的论文里就被证明会造成细胞死亡与 p53 诱导，而这些先前文献没有被引用；论文没有提供 tamoxifen 撤药后第一个月的密集时序数据，而那正是检验 p53 诱导、细胞死亡与细胞淘汰的窗口；图形摘要呈现了 OSK 造成的功能性回春，正文没有对应的数据；以及作者未提供被要求的原始数据。他们的替代解释是，细胞死亡与组织损伤本身就足以解释观察到的老化表型。 同一期，Yang 等人发表了正式回应。 同一期还登了一则勘误（三份文件都出在 2024 年 2 月 29 日那一期）。勘误补的是方法与引用，没有动到结果数字：补述了他们改用饲料而非腹腔注射给予 tamoxifen，目的正是限制 I-PpoI 的表现量以免产生基因毒性压力；补述了 I-PpoI 在时间与空间上的调控设计；补上了三篇先前未引用的相关文献；并为这些实验设计细节的遗漏致歉。 三份文件放在一起读，你会看到一个还在进行中的科学争议长什么样子。指控是具体的，回应也是具体的，勘误补上了原本确实缺的东西，但补的方法说明不会自动让「序列没有改变」这个主张成为定论。 对读者来说，这件事的意义不在于谁对谁错。在于「表观信息流失是老化的原因」目前仍然是一个有人正式质疑的主张，不是领域共识。部分重编程领域另有细胞身分、染色质状态、转录网络与损伤反应等几套不同的机制框架，但 Sinclair 与 Lu 这条研究线对 OSK 的机制诠释，相当程度就建立在这项主张上。而 ER-100 走的正是这条线。 --- ## 时钟走回去了，然后呢 「表观遗传时钟」这个词被用得太顺，顺到它听起来像一支温度计。 它不是。首先它不是单一种东西。第一代时钟（Horvath 2013、Hannum 2013）是拿时序年龄当标准答案训练出来的预测模型。第二代（PhenoAge 2018、GrimAge 2019）改成纳入死亡率与临床健康表型。第三代（DunedinPACE 2022）估的是老化的速率。这三代问的问题不一样，对同一个样本给出不一致的读值是正常的，不是哪一个坏掉了。 其次，时钟读值本身不是功能的证据。Browder 2022 显示的是时钟反应有组织差异：肾脏与皮肤下降，其他受测组织没有。要主张功能也跟着恢复，得另外在同一批组织量功能，时钟下降不能代劳。 第三，也是最实际的一点：截至 2026 年 9 月，我在 FDA 公开的合格生物标记与替代终点资料里，查不到任何一个表观遗传时钟被正式资格认定为可据以核准的替代终点。时钟在临床试验里通常只出现在探索性或次要指标栏位。要补一句的是，没有走完正式资格认定，不代表某个标记在个案的产品申请里一定不被接受，那是另一条路。但监管机关愿意让你测，本来就不等于愿意让你拿它换核准。 --- ## 那第一个人体试验实际上在测什么 回到 NCT07290244。 这是第一期试验，非随机、开放标签、没有平行对照组，预计最多收案十八人，其中青光眼组十二人、NAION 组六人。青光眼组先做剂量递增，每个剂量层级从一位哨兵受试者开始，通过安全审查委员会评估后才收下一位；低剂量是每眼 2×10¹¹ vg、高剂量 6×10¹¹ vg。青光眼组完成后才选定一个剂量给 NAION 组。给药方式是 AAV 载体玻璃体内注射单眼，接着口服 doxycycline 八周启动 OSK 表现。 真正说明问题的是终点设计。 这份登录列了二十二项主要终点，全部是安全性项目：治疗期不良事件发生率、剂量限制毒性，十二项安全性实验室检查，以及八项眼科检查。那八项包括最佳矫正视力、Humphrey 视野、图形视网膜电图、对比敏感度、光学同调断层扫描的神经节细胞层与视网膜神经纤维层厚度、眼压、裂隙灯检查。 这八项里，有七项功能或结构检查也出现在次要终点栏位。差别在后缀：列在主要终点的那些，登录名称结尾标的是 Safety；同一个检查列进次要终点的短期项目，才标 Efficacy。剩下那一项裂隙灯检查，在主要与次要都只挂安全性。 同一个检查，放在主要终点是拿来确认有没有把眼睛弄坏，放在次要终点才是拿来看有没有变好。这是登录表自己的标注方式，不由我诠释。 次要终点栏位也不是只有疗效。它还装着长期安全追踪（追到第五年）、AAV2 中和抗体、细胞免疫反应、病毒排出，以及房水中载体 DNA 的分布。这些是基因治疗该有的配备，但它们同样不是在测老化。 ![ER-100 第一期试验的终点结构](/images/articles/partial-reprogramming-osk/img-02-endpoint-structure.svg) *图三：二十二项主要终点全部标为安全性；其中七项眼科检查要到次要终点栏位，登录名称才改标 Efficacy。* 试验 2026 年 3 月 2 日实际开始，主要完成日期预估 2027 年 5 月，全案完成预估 2032 年 3 月。登录数据最后更新于 2026 年 5 月 19 日。那个「6 月 9 日首位受试者给药」的日期要小心读：它是新闻稿的发布日期，稿件说的是「今天宣布首位受试者已完成给药」，所以它能证明的是截至该日已给药，不是给药刚好发生在那一天。 至于还有没有别的部分重编程疗法已经进到人体：就截至 2026 年 9 月的公开试验登录与公司公告所见，我没有找到第二个。YouthBio 的 YB002 走的是 OSKM 四因子、神经元标的的整合缺陷慢病毒，目标适应症是阿尔茨海默症，目前在 pre-IND 阶段，公司说法是约三年内进入人体。但「唯一」这两个字我不写，因为各国试验登录、医师主导试验与尚未公告的给药，不是一次检索能穷尽的。 --- ## 判断在哪里 把上面这些摆在一起，可以说的是： 部分重编程是一个有真实动物证据的领域。Sahu 2024 那条用内源启动子锁定老化细胞的路线，把问题从「能不能年轻化」推进到「能不能让该年轻化的细胞优先年轻化」。 同时，证据本身在因子组合、递送方式与组织反应之间都不一致。人体试验治的是两个具体的视神经疾病，主要终点是安全性，样本最多十八个人、每人一只眼睛，没有对照组。主要完成日期预估在 2027 年 5 月，结果什么时候公布则是另一回事。 「人类已经开始逆龄」这句话，跳过了三个层次：适应症不是老化，终点不是疗效，规模不足以推论任何族群层级的结论。 跳过这三层不需要任何人说谎。只要在转述的时候，把「剩余寿命 +109%」留下、把「总寿命 +7%」丢掉；把「时钟在肾脏与皮肤下降」留下、把「其他组织没有」丢掉；把「第一个人体试验」留下、把「治的是青光眼」丢掉，就够了。 最多十八位受试者，会给出 ER-100 在这两种视神经疾病、这套剂量与这种给药方式下的第一批人体安全性数据。那是这个试验要回答的问题，也还不是大家在期待的那一个。