TL;DR：老化标志是老化生物学常用的一张地图，2013 年九项，2023 年十二项。每一项都要通过三个条件，但其中两个条件的证据多半来自动物。这张地图适合用来找路，不适合直接当处方。看到「改善某一项标志就能抗老」的说法，先问三件事：改善的是哪一项、证据来自哪个物种、终点是指标还是健康结果。
2013 年，五位欧洲学者在《Cell》发表了一篇综述，把当时散落在各实验室的老化研究，整理成九个「暂定」的老化标志。十年后，同一组作者再发表一篇，把九项扩充成十二项，标题叫〈一个扩张中的宇宙〉。
这两篇论文后来被大量引用，成了老化研究常用的框架，也成了抗老产业常借用的词汇。部分保健食品、医美疗程或长寿诊所的介绍，也开始使用「针对老化标志」「逆转 hallmarks」这类说法。
一个学术框架被这样广泛使用，我想回头问：这张地图本来画的是什么？它能回答什么，不能回答什么？
老化的十二个标志是什么？
2023 年版的十二项，依序是：基因体不稳定、端粒缩短、表观遗传改变、蛋白质恒定丧失、巨自噬失能、营养感应失调、粒线体功能异常、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞间沟通改变、慢性发炎、菌相失调。
图 1｜老化的十二个标志。（A）2013 年版的九项如何演变为 2023 年版的十二项；橙色连线为从原有项目拆出的三项新增标志，右栏附一句白话说明。（B）一项变化要列为标志须符合的三个条件；条件 2、3 的证据多半来自模式生物。数据来源：López-Otín 等，Cell 2013、2023。本图依原文内容重新绘制，非原论文图。
名单本身不难背，关键在入选门槛。作者为每一项都设了三个条件：
- 它会随年龄出现。
- 在实验中刻意加重它，老化会加速。
- 用介入把它减弱，有机会延缓、停止，甚至逆转老化。
第一个条件是观察，后两个条件是因果。这三个条件合起来，让标志不只是一份「老了会看到什么」的清单，而是一组「这些东西在推动老化」的主张。
作者也把十二项分成三层：最上游是造成损伤的主要标志，中间是身体对损伤的反应，这些反应适量时有保护作用、过量时反而有害，最下游是整合性的标志，也就是组织与器官功能开始出问题的地方。这个分层是一套因果叙事：损伤在前，反应在中，功能衰退在后。
从九项到十二项，多出来的三项从哪来？
2023 年新增的三项不是凭空冒出来，而是从既有项目拆出来的。
巨自噬失能原本被放在「蛋白质恒定丧失」底下。作者后来认为，巨自噬处理的不只是蛋白质，还会把整个胞器与非蛋白质的大分子送去分解，范围比蛋白质恒定更大，所以独立成一项。
慢性发炎与菌相失调，则是从「细胞间沟通改变」拆出来的。作者的说法是，原本这一项涵盖得太广，需要把慢性发炎与菌相失调分开讨论。
这个演变说明了一件事：标志的数目是整理方式的结果，不是自然界固定的常数。十年间研究累积，同一组作者自己调整了分类。下一次改版，数字还可能再变。
作者也反覆强调，这些标志彼此高度互相牵动：在实验中加重或减弱其中一项，通常也会影响其他项。这一点待会判读抗老宣称时会用到。
蛋白质这一格，为什么特别适合用数据看见？
十二项里，这篇多停一下的是「蛋白质恒定丧失」。
细胞里的蛋白质要折成正确的形状才能工作。细胞有一整套维持质量的网络：伴护蛋白帮忙折叠，泛素与蛋白酶体负责拆掉坏掉的蛋白，自噬负责更大规模的清运。2019 年一篇综述整理了这套网络随年龄衰退的证据：错误折叠的蛋白容易聚集成可能有毒的团块，而神经元这类不再分裂的细胞，受到的影响特别明显。
蛋白质这一层有个特性：它可以大规模测量。血液里流动着几千种蛋白，现在的平台一次可以测上千到数千种。有了大量样本，就能交给机器学习找规律。
2024 年发表在《Nature Medicine》的一项研究，用 UK Biobank 45,441 人的血浆数据，从 2,897 个蛋白中建出一个由 204 个蛋白组成的老化时钟。其中只要 20 个蛋白，就能达到完整模型约 95% 的年龄预测表现。这个时钟算出的「蛋白质年龄」比实际年龄老得越多，未来罹患多种慢性病与死亡的风险越高。研究团队也在中国嘉道理生物库与芬兰 FinnGen 的样本中，验证了年龄预测的准确度。
2023 年发表在《Nature》的另一项研究，则试着把年龄拆到器官。这项研究涵盖五个世代研究、共 5,676 人。研究团队先用其中 1,398 名健康参与者的血浆蛋白数据，为 11 个器官各训练一个年龄模型，再到其他世代测试。结果约 18% 的人呈现单一器官蛋白质年龄明显偏老，另有约 1.7% 的人多个器官同时偏老。在其中一个世代研究里，心脏蛋白质年龄每偏老约一个标准差（约 4.1 年），后续心衰竭风险约为 2.4 倍（原文 HR 2.37），但这个数字来自 812 人、26 个心衰竭事件，样本很小。
图 2｜血浆蛋白质老化时钟的建立与解读。（A）以 Argentieri 等 2024 年研究为例的建模流程。（B）观察性研究的解读边界：时钟能预测风险，不能证明因果。数据来源：Argentieri 等，Nature Medicine 2024。本图依原文数据重新绘制，非原论文图。
表 1｜两项血浆蛋白质老化研究对照
| 项目 | Argentieri 等，2024 | Oh 等，2023 |
|---|---|---|
| 期刊 | Nature Medicine | Nature |
| 样本 | UK Biobank 45,441 人建模；中国嘉道理生物库 3,977 人、FinnGen 1,990 人验证 | 五个世代研究共 5,676 人；其中 1,398 人训练模型 |
| 做了什么 | 从 2,897 个蛋白中建出 204 个蛋白的全身老化时钟 | 为 11 个器官各建一个蛋白质年龄模型 |
| 主要发现 | 20 个蛋白即可达到完整模型约 95% 的年龄预测表现；蛋白质年龄偏老与多种慢性病、死亡风险相关 | 约 18% 的人单一器官明显偏老，约 1.7% 多器官同时偏老 |
| 要注意的限制 | 中芬样本主要验证年龄预测；疾病与死亡关联多在 UK Biobank 分析 | 心衰竭 HR 2.37 来自 812 人、26 个事件；样本以美国为主 |
| 证据性质 | 观察性预测模型 | 观察性预测模型 |
这两项研究显示，老化相关的蛋白质变化，正在成为可以量化、并用来预测风险的对象。这也是这个系列会持续追的 AI 与数据角度。
但要分清楚一件事。老化时钟做的是预测，它发现「蛋白质年龄偏老的人，之后比较容易生病」，并没有证明「把蛋白质年龄调年轻，人就不会生病」。从预测走到因果，需要的是介入试验，不是更准的时钟。
地图的批评者怎么说？
这个框架也有批评者，其中常被提到的一篇，是伦敦大学学院的 David Gems 与老化基因组学者 João Pedro de Magalhães 在 2021 年发表的评论，标题叫〈食蚜蝇与黄蜂〉。
食蚜蝇（又称花虻）身上的黄黑条纹长得像黄蜂，让掠食者以为牠会螫人，其实牠没有螫针。两位作者借这个比喻说：老化标志在形式上模仿了癌症标志，看起来像一个成熟的研究典范，但癌症标志背后有「基因突变经由一连串机制导致疾病」的因果主轴，老化标志还没有同等的解释力。
他们的具体批评包括：标志之间「上游造成下游」的因果关系，很多还没被证实；入选的项目某种程度反映了当时比较热门、经费比较多的研究领域；框架跟具体的老年疾病怎么发生，联系不强。
他们也没有全盘否定。文中承认这个框架是老化生物学一份很好的总览，也有助于找出能同时影响多项老化表征的介入。
2025 年，de Magalhães 在《Nature Cell Biology》发表的综述，把当代老化理论大致分成「错误累积」与「程序设定」两大类，并指出这个领域仍然需要更稳固的理论框架。
所以两边的立场是：原作者主张这些标志驱动老化，批评者认为这个因果主张还没被充分证明。两边都同意它是一份有用的总览，分歧在于它是否已经具备跟癌症标志同等的因果解释力。
看到「改善老化标志」的宣称，可以问哪三件事？
回到开头那些「针对老化标志」的说法。这里的「抗老」，我指的是人类的健康寿命延长，或老年疾病减少，不是某个指标数值变好看。用这个定义，可以问三个问题：
第一，改善的是哪一项？ 标志之间高度互相牵动，只改变其中一项，其他项可能跟着变好，也可能没变，甚至变差。只报一项的改善，看不到全貌。
第二，证据来自哪个物种？ 三个入选条件里，「加重会加速老化」「减弱可延缓老化」的证据，多半来自酵母、线虫、果蝇与小鼠。在小鼠延长寿命的介入，到人身上不一定成立。
第三，终点是指标，还是健康结果？ 如果证据只是「某个生物指标下降了」或「老化时钟数字变年轻了」，那还停在预测层。要说人会更健康，需要以疾病或功能为终点的人体试验。
把这三个问题排成一条证据阶梯，就能看出跳步发生在哪里：
**图 3｜从「改善一项标志」到「人类抗老」的证据阶梯。**越往上，证据越接近「人真的更健康」。红色虚线标示常见跳步：只以第一阶的证据，宣称第四阶的效果。依据 López-Otín 等 Cell 2023 的入选条件与 Gems 与 de Magalhães 2021 的框架批评绘制的概念图。
这三个问题不是用来否定所有抗老研究。确实有介入是以人体临床终点在做研究的，那些要逐项看证据。这三个问题筛掉的，是「只凭改善某一项标志，就推到人类抗老」的那一段跳步。
接下来这个系列要走去哪里
这篇是「分子与衰老」系列的第一篇，先把地图摊开。接下来几篇，会分别走进地图上的几个区块：蛋白质层的研究怎么做、细胞衰老与清除衰老细胞的药物、表观遗传重编程，以及细胞分泌的信号物质。
其中细胞分泌物那一篇，会跟「再生医疗」系列的〈间质干细胞打进静脉之后，细胞去了哪里？〉互相呼应：那一篇谈的是细胞在体内的去向与免疫调节，两个机转假说不同，但彼此相关。
地图画得越清楚，越容易看出哪里还是空白。
附注：本文未主张的事
- 本文没有主张老化标志是错的，也没有主张针对单一标志的研究没有价值。
- 本文没有评论任何特定产品、疗程或业者。
- 文中的老化时钟研究都是观察性研究，本文不把它们当作任何介入有效的证据。
参考资料
框架本体
- López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013;153(6):1194–1217. PMID 23746838. https://doi.org/10.1016/j.cell.2013.05.039（九项暂定标志）
- López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell. 2023;186(2):243–278. PMID 36599349. https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.11.001（十二项、三个入选条件、新增三项的拆分理由）
批评与理论
- Gems D, de Magalhães JP. The hoverfly and the wasp: A critique of the hallmarks of aging as a paradigm. Ageing Res Rev. 2021;70:101407. PMID 34271186. https://doi.org/10.1016/j.arr.2021.101407（评论／观点综述）
- de Magalhães JP. An overview of contemporary theories of ageing. Nat Cell Biol. 2025;27(7):1074–1082. PMID 40595368. https://doi.org/10.1038/s41556-025-01698-7（单一作者叙述性综述）
蛋白质与数据
- Hipp MS, Kasturi P, Hartl FU. The proteostasis network and its decline in ageing. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019;20(7):421–435. PMID 30733602. https://doi.org/10.1038/s41580-019-0101-y
- Argentieri MA, et al. Proteomic aging clock predicts mortality and risk of common age-related diseases in diverse populations. Nat Med. 2024;30(9):2450–2460. PMID 39117878. https://doi.org/10.1038/s41591-024-03164-7（观察性预测模型研究）
- Oh HS-H, et al. Organ aging signatures in the plasma proteome track health and disease. Nature. 2023;624(7990):164–172. PMID 38057571. https://doi.org/10.1038/s41586-023-06802-1（观察性研究；心衰竭 HR 2.37 来自单一世代 812 人、26 事件）
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