间质干细胞打进静脉之后，细胞去了哪里？

TL;DR — 悬浮的间质干细胞直径15到19微米，肺微血管拦截10微米以上的颗粒。人体数据：输注后即刻27到33.5%的信号留在肺。动物数据：存活的细胞24小时后在其他器官都回收不到，即使人为制造损伤信号也不迁移。疗效来自细胞死掉之后触发的免疫调节，并不需要细胞抵达病灶。这个机制决定了它的射程很窄。

坊间的细胞治疗广告，常见一张很长的疾病清单。我最近看到的一份列了四十几项，包含脑梗塞、帕金森氏症、阿兹海默症、肌萎缩性侧索硬化症，以及糖尿病、心肌梗塞、慢性肾脏病、肺纤维化。

清单后面还有牙周病、雄性秃、乳癌术后修复与新冠肺炎。

前两篇我从法规的角度谈过这件事：申报备查不是核准，每一份提供计划绑定特定疾病，比对一次就知道落差。

这一篇换一个角度。就算不看任何法规文件，只要回到一个基本的生物学问题，那张清单就撑不住：

一剂间质干细胞打进静脉之后，细胞去了哪里？

我最近正在研究一项细胞疗法在台湾落地的可能性，为了这件事把文献读了一轮。有些发现跟我原本的直觉差很多，值得写下来。

静脉输注的细胞，到得了目标器官吗？

先讲一个不太浪漫的事实。这件事的答案，主要由流体力学决定。

悬浮状态的间质干细胞，直径约 15 到 19 微米。这个数字来自一项用不同尺寸荧光微球，测试肺微血管口径的研究。4 微米的微球几乎不会滞留，10 微米与 15 微米的微球则显著滞留。同一项研究也记录到，静脉注射细胞后「数秒内绝大多数细胞出现在肺」。（Schrepfer et al., Transplant Proc 2007, PMID 17362785）

换句话说，肺微血管的口径刚好卡在细胞尺寸的关卡上。细胞比管子粗，所以卡住。这跟细胞想不想去哪里无关。

人体的定量数据也有。一项研究对 4 位晚期肝硬化病人，输注经放射标记的自体骨髓间质干细胞，再用全身平面扫描追踪十天：

（Gholamrezanezhad et al., Nucl Med Biol 2011, PMID 21810549）

这张表要小心读。它量到的是放射活性的分布，并不等于活细胞的分布。细胞死亡后，标记物会随细胞碎片，被肝脾的网状内皮系统清除。这是体内负责清除细胞碎片的系统，也解释了为什么肝脾的信号会随时间上升。

因此，「第 10 天有 30 到 42% 在脾」不能读成「有 30 到 42% 的活细胞在脾」。这些信号比较可能来自细胞残骸。

我把这个限制写出来，是因为这张表如果被断章取义，反而会变成「细胞会分布到全身器官」的错误佐证。

这些细胞在体内能活多久？

这一题的答案更短：以小时计。

一项小鼠研究将细胞经尾静脉输注后，在 5 分钟、1 小时、24 小时、72 小时分别处死取样。研究者检验了血液、肺、肝、脾、肾与骨髓。结果是：

• 1 小时，信号主要在肺
• 24 小时，信号主要在肝
• 组织培养回收：存活的捐赠者细胞在肺可回收到输注后 24 小时，之后消失
• 在任何时间点、任何其他器官，都没有回收到存活的细胞

这项研究还加做了一组关键实验：即使人为诱发肝脏缺血再灌流损伤，也没有触发存活细胞迁移到肝脏。（Eggenhofer et al., Front Immunol 2012, PMID 23056000）

这一组对照直接处理了广告最常说的那句话：「干细胞会自己找到受伤的地方。」研究者刻意制造了一个损伤信号，细胞还是不去。

另一项研究把数字说得更具体：小鼠静脉输注 200 万个人类间质干细胞后，多数以栓子形式卡在肺，肺内半衰期约 24 小时，而其他六个组织加起来只出现不到 1,000 个细胞。（Lee et al., Cell Stem Cell 2009, PMID 19570514）

人体的长期数据同样一致。一项研究检验了 18 位接受不相合间质干细胞治疗病人的尸检材料。其中取自 15 位病人的 108 份组织，以聚合酶链反应（PCR）检验。巨观与组织学都没有看到异位组织形成，也没有捐赠者来源的恶性肿瘤。8 位病人在肺、淋巴结、肠道测得捐赠者 DNA，比例仅百分之一到千分之一以下。输注后 50 天内采样的 13 次中有 9 次测得；超过 50 天的 8 次中只有 2 次。研究者用了一个词形容这个机制：hit and run。（von Bahr et al., Stem Cells 2012, PMID 22553154）

同一篇论文也指出：缺乏持续植入，同时限制了长期风险。这是个诚实的双面观察，我不打算只引用对我论点有利的那一半。

那它为什么还会有效？

到这里会出现一个合理的疑问：既然细胞到不了、也活不久，为什么还有临床试验做出正面结果，甚至还有产品拿到监管核准？

答案是机制跟大众想象的不一样。

有一项研究发现，受者的细胞毒杀细胞，会以穿孔素依赖的方式诱导间质干细胞凋亡。凋亡指受控制的细胞死亡，而这个凋亡过程是启动免疫抑制的必要条件。临床端也有对照：移植物抗宿主病的病人中，只有「对输入细胞有高细胞毒杀活性」的那一群对治疗有反应，低活性的没有。受者的吞噬细胞吞掉凋亡细胞后，会产生免疫抑制酵素，最终达成效果。（Galleu et al., Sci Transl Med 2017, PMID 29141887）

另一项研究补上了后半段。输注后 24 小时，多数细胞已死亡，并被肺与肝的单核球吞噬。这些吞了细胞的单核球，功能状态随之改变：表现免疫抑制分子、发炎因子下降，并诱导调节性 T 细胞。单核球才是真正把免疫调节效果带出去的载体。（de Witte et al., Stem Cells 2018, PMID 29341339）

前面提到的那项小鼠心肌梗塞研究，做了一组直接的实验。卡在肺里的细胞会上调一种抗发炎蛋白。研究者用干扰技术压低该蛋白的表现后，细胞就失去保护效果。另一方面，单独静脉注射那个重组蛋白，就能复制疗效。（Lee et al., 2009）

把这几项放在一起，图像就清楚了：间质干细胞比较像一剂会被快速代谢掉的抗发炎药，不像一块植入的组织。

细胞死掉正是流程的一部分。

这个机制的射程能涵盖多少疾病？

理解了机制，就能回答那张四十几项的清单了。

如果治疗逻辑是「细胞抵达病灶、修复组织」，前面的证据已经把这条路切断。剩下的可能路径只有一条。细胞在肺内死亡、被吞噬后，再通过全身性的免疫调节，间接影响远端器官。

这条路径在机制上是成立的。但它改变了宣称的性质，而且带来三个限制。

第一，这个机制能做的是免疫调节，无法直接修复器官。 宣称必须改写成「调节发炎」，不能写成「修复受损组织」。

第二，效果的天花板，取决于该疾病的病理有多少比例可被免疫调节修饰。 失智症的类淀粉与 tau 蛋白病理、糖尿病的胰岛细胞丧失、心肌梗塞的坏死心肌，这些主要病理都无法靠一剂短暂的免疫调节逆转。

第三，每一个适应症都必须各自用对照试验证明。 「有免疫调节作用」跟「在这个疾病有临床效益」是两件事。

那张清单上的四十几种疾病，唯一的共同分母是「过程中有发炎」。但「疾病过程中有发炎」和「抑制发炎能治好这个疾病」中间隔着很远的距离。用同样的逻辑，阿斯匹林也该能治四十几种病。

共病一个下游现象，不等于共享一个可治疗的上游机制。

一个有说服力的失败案例

如果上面的推论仍然抽象，下面这个案例可以把整件事说得更清楚。

Alofisel（darvadstrocel）是脂肪来源的异体间质干细胞产品，适应症是克隆氏症病人的复杂性肛周瘘管。它的条件比坊间广告好太多：

• 给药方式是局部注射到瘘管，不是静脉输注，等于绕过了肺拦截这一关
• 单一适应症，不是包山包海
• 走完完整审查，2018 年 3 月 23 日拿到欧盟上市许可

然后，一项 568 位病人的随机、安慰剂对照确认性试验未达主要终点。欧洲药品管理局判定其临床效益已不再足以支持继续使用，2024 年 12 月 13 日撤销上市许可。（欧洲药品管理局官方产品页）

这个产品直接打在病灶上，只针对一个适应症，也通过完整三期审查、拿到欧盟许可。但在更大的对照试验下，它仍被推翻。

那么，一个从未做过任何对照试验、经静脉给药、宣称涵盖四十几种疾病的制剂，它的证据基础是什么？

为什么 1,894 个试验只换到 5 个核准适应症？

再看一组数字。

ClinicalTrials.gov 上以间质干细胞为介入的介入型临床试验，共 1,894 件。

全球主要市场经核准的间质干细胞适应症，约 5 个：

其中经完整核准（非附条件）、且采静脉途径的适应症，实质上只有急性移植物抗宿主病一种。

美国 FDA 至今核准的间质干细胞产品，只有 RYONCIL 一个。这是逐项比对 FDA 官方核准清单全文的结果。该清单共 52 个细胞与基因治疗产品，其余是 CAR-T、腺相关病毒基因治疗、脐带血造血干细胞等。间质干细胞产品仅此一项。

一千八百多个试验，五个核准适应症。研究了一千多次，通过的极少。

如果四十几种疾病的宣称成立，全球的监管机关不会只核准五个。

「符合国际标准」只能证明细胞身份

广告常见的另一个说法是「细胞符合国际细胞与基因治疗学会（ISCT）标准」。这句话值得拆开看。

ISCT 在 2006 年订出间质基质细胞的三项最低标准：标准培养条件下贴附塑料；表现特定表面标记而不表现另一组标记；体外能分化为成骨细胞、脂肪细胞与软骨母细胞。（Dominici et al., Cytotherapy 2006, PMID 16923606）

这三条回答的问题是「这批细胞是不是间质基质细胞」。没有任何一条涉及疗效。

ISCT 2019 年的立场书讲得更明白：功能性检定「不是通用定义的，而是由预期治疗机制决定」。换句话说，一种疾病需要一套检定，不能一套走天下。（Viswanathan et al., Cytotherapy 2019, PMID 31526643）

还有一个安全层面的问题。2006 年那三条标准订立时，临床上使用的间质干细胞几乎都来自骨髓。现在市场上大量使用的，却是脐带与脂肪来源。

一项研究直接比较三种来源。研究发现，骨髓来源有一个组织因子表现显著较低的亚群，对应较低的促凝活性。组织因子会影响凝血反应。另一方面，脐带与白色脂肪组织来源呈现广泛的组织因子表现与持久的凝血块形成。

在大鼠静脉注射实验中，组织因子缺陷的骨髓细胞未产生血栓栓塞，表现组织因子的基质细胞则诱发大量血管内血栓。研究者的原话是，这对「不加批判地全身性施用基质细胞，尤其来自非造血、血管外来源者，敲响了额外的警钟」。（Oeller et al., Theranostics 2018, PMID 29507631）

而 ISCT 的最低标准至今没有纳入组织因子与血液相容性评估，有研究团队正在呼吁修订。（Moll et al., Stem Cells Transl Med 2022, PMID 35641163）

所以「符合 ISCT 标准」这句话，是把身份证当成资格证用。它只能证明这批细胞是间质基质细胞，疗效仍要另行证明。在 2026 年，这套标准也不足以保证静脉输注的安全性。

连命名者本人都要求改名

这一点我最想记下来。

「间质干细胞」（mesenchymal stem cell）这个名字的原始命名者 Arnold Caplan，在 2017 年发表了一篇文章，标题直译是〈间质干细胞：是时候改名了！〉。

他的理由跟学术洁癖无关。原文直指：这些细胞被称为「干细胞」，正被用来暗示病人将直接获得医疗效益。因为病人会想象，这些细胞会分化成再生组织的细胞。他还点名了从「骨对骨的膝关节」到「包含失智症在内的各种神经疾病」的宣称。他主张改名为 Medicinal Signaling Cells，也就是「药用信号细胞」。（Caplan, Stem Cells Transl Med 2017, PMID 28452204）

而更早之前，ISCT 在 2005 年的命名立场书就写过：这群细胞的生物学性质「似乎不符合一般公认的干细胞活性判准，使这个名称在科学上不准确、且可能对一般大众造成误导」。（Horwitz et al., Cytotherapy 2005, PMID 16236628）

这两段话都来自这个领域本身。

那间质干细胞到底有没有用？

我不想为了破除迷思而过度否定，所以这一节要把正面的证据讲清楚。

间质干细胞在类固醇难治型急性移植物抗宿主病上是有效的，而且效果不弱。一项多中心第二期试验收了 55 位重度病人。其中 30 位完全反应，9 位改善。完全反应者的一年移植相关死亡率显著较低（37% 对 72%），两年整体存活显著较高（53% 对 16%）。（Le Blanc et al., Lancet 2008, PMID 18468541。要说明的是，这是单臂第二期试验，不是随机对照试验。）

更强的证据是监管层面：美国与日本两个独立的严格监管机关，在不同时期，就同一个适应症各自核准了产品。这种跨机关的收敛，比任何单一试验都有力。

它为什么在这个适应症有效，恰好印证了前面的整套推论。移植物抗宿主病正是全身性、T 细胞媒介的过度免疫反应。这刚好落在间质干细胞已被证实的机制射程内（诱发调节性 T 细胞、免疫抑制酵素、单核球极化）。

机制对得上，就有效。对不上，就没效。

反过来看，一个机制对得上的适应症，也可能失败。新冠肺炎引起的急性呼吸窘迫综合征由发炎驱动，理论上该落在射程内。但一项法国 10 中心的随机双盲安慰剂对照试验中，主要终点在两组间没有显著差异。（Monsel et al., Crit Care 2022, PMID 35189925）

连最有理由成功的方向都可能失败。这就是为什么「一种细胞治四十几种病」这个宣称，与这个领域已知的一切都相反。

这一篇的重点

1. 悬浮的间质干细胞直径约 15 至 19 微米，肺微血管拦截 10 微米以上的颗粒；人体数据显示输注后即刻 27 至 33.5% 的信号留在肺。
2. 存活细胞在肺内约 24 小时后消失，其他器官任何时间点都回收不到；人为制造器官损伤信号也不会触发迁移。
3. 疗效机制来自细胞死亡后被吞噬、触发的短暂免疫调节，不靠分化替换；细胞死掉是机制的一部分。
4. 这个机制的射程很窄：它能修饰发炎，无法处理类淀粉沉积、细胞丧失或组织坏死。
5. Alofisel 是局部注射、单一适应症、完整核准的产品，仍在 568 人的确认性试验中失败并于 2024 年 12 月撤照。
6. ClinicalTrials.gov 上 1,894 个试验，全球主要市场约 5 个核准适应症；美国 FDA 至今核准的间质干细胞产品只有一个。
7. 「符合 ISCT 标准」回答的是身份问题，不涉及疗效；该标准订于骨髓来源年代，未纳入组织因子与血液相容性评估。
8. 间质干细胞在急性移植物抗宿主病确实有效，美日两个监管机关各自核准过。这反映了机制对得上。

附注：本文未主张的事

写这类文章有个风险，是为了论证强度而把话说满。以下几点是我查了但证据不足以支持的，一并写出来：

• 我没有找到明确归因于「间质干细胞静脉输注导致死亡」的同行审查个案报告。机制层面的血栓风险在动物实验中有证据（大鼠大量血管内血栓），临床上也有血栓栓塞并发症的个案报告被综述提及，但死亡案例我无法从一手文献确认，所以本文不做这个宣称。
• 肿瘤形成风险目前没有临床证据支持。尸检研究未发现捐赠者来源的肿瘤，荟萃分析也未发现恶性肿瘤风险升高。不过 FDA 在核准函中仍要求异位组织形成事件加速通报三年，代表监管机关认为长期不确定性尚未完全排除。
• 在受控试验中、使用良好制造的产品时，间质干细胞静脉输注的安全性记录是可接受的。一项纳入 55 项随机对照试验、2,696 位病人的荟萃分析，唯一显著升高的是暂时性发烧。这个结论不能外推到来源不明、制程未受监管的产品，但也不该被略过不提。

参考资料

以下依文中出现顺序排列。所有文献均为同行审查期刊，监管文件均为主管机关官方页面。

生物分布与存活时间

• Schrepfer S, et al. Stem cell transplantation: the lung barrier. Transplant Proc. 2007. PMID 17362785. https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2006.12.019（细胞直径 15 至 19 微米、肺微血管拦截 10 微米以上颗粒）
• Gholamrezanezhad A, et al. In vivo tracking of ¹¹¹In-oxine labeled mesenchymal stem cells following infusion in patients with advanced cirrhosis. Nucl Med Biol. 2011. PMID 21810549. https://doi.org/10.1016/j.nucmedbio.2011.03.008（人体定量数据，输注后即刻肺部 27.0 至 33.5%）
• Eggenhofer E, et al. Mesenchymal stem cells are short-lived and do not migrate beyond the lungs after intravenous infusion. Front Immunol. 2012. PMID 23056000. https://doi.org/10.3389/fimmu.2012.00297（24 小时后其他器官回收不到存活细胞；人为诱发肝损伤亦不迁移）
• Lee RH, et al. Intravenous hMSCs improve myocardial infarction in mice because cells embolized in lung are activated to secrete the anti-inflammatory protein TSG-6. Cell Stem Cell. 2009. PMID 19570514. https://doi.org/10.1016/j.stem.2009.05.003（肺内半衰期约 24 小时；单独给重组蛋白即可复制疗效）
• von Bahr L, et al. Analysis of tissues following mesenchymal stromal cell therapy in humans indicates limited long-term engraftment and no ectopic tissue formation. Stem Cells. 2012. PMID 22553154. https://doi.org/10.1002/stem.1118（18 位病人尸检；hit and run）

作用机制

• Galleu A, et al. Apoptosis in mesenchymal stromal cells induces in vivo recipient-mediated immunomodulation. Sci Transl Med. 2017. PMID 29141887. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aam7828（细胞凋亡是启动免疫抑制的必要条件）
• de Witte SFH, et al. Immunomodulation by therapeutic mesenchymal stromal cells (MSC) is triggered through phagocytosis of MSC by monocytic cells. Stem Cells. 2018. PMID 29341339. https://doi.org/10.1002/stem.2779（单核球为免疫调节的实际载体）

监管现况

• 美国 FDA，Approved Cellular and Gene Therapy Products（核准清单）：https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/approved-cellular-and-gene-therapy-products
• 美国 FDA，RYONCIL（remestemcel-L-rknd）BLA 核准函，2024 年 12 月 18 日：https://www.fda.gov/media/184605/download
• 欧洲药品管理局，Alofisel（darvadstrocel）产品页（含 2024 年 12 月 13 日撤照与 ADMIRE-CD II 试验结果）：https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/alofisel
• 美国 FDA，Statement on stem cell clinic permanent injunction（US Stem Cell 案，2019 年 6 月 25 日）：https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/statement-stem-cell-clinic-permanent-injunction-and-fdas-ongoing-efforts-protect-patients-risks
• ClinicalTrials.gov：以间质干细胞为介入的介入型试验查询，1,894 件（查询日 2026 年 8 月 28 日）。

命名与标准

• Horwitz EM, et al. Clarification of the nomenclature for MSC: The International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy. 2005. PMID 16236628. https://doi.org/10.1080/14653240500319234（「科学上不准确、可能误导一般大众」）
• Dominici M, et al. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. Cytotherapy. 2006. PMID 16923606. https://doi.org/10.1080/14653240600855905（三项最低标准）
• Viswanathan S, et al. Mesenchymal stem versus stromal cells: ISCT MSC committee position statement on nomenclature. Cytotherapy. 2019. PMID 31526643. https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2019.08.002
• Caplan AI. Mesenchymal Stem Cells: Time to Change the Name! Stem Cells Transl Med. 2017. PMID 28452204. https://doi.org/10.1002/sctm.17-0051（命名者本人主张改名）

安全性

• Oeller M, et al. Selection of tissue factor-deficient cell transplants as a novel strategy for improving hemocompatibility of human bone marrow stromal cells. Theranostics. 2018. PMID 29507631. https://doi.org/10.7150/thno.21906（脐带与脂肪来源的组织因子表现与血栓风险）
• Moll G, et al. Improved MSC minimal criteria to maximize patient safety. Stem Cells Transl Med. 2022. PMID 35641163. https://doi.org/10.1093/stcltm/szab005（呼吁最低标准纳入组织因子与血液相容性评估）
• Thompson M, et al. Cell therapy with intravascular administration of mesenchymal stromal cells continues to appear safe: an updated systematic review and meta-analysis. EClinicalMedicine. 2020. PMID 31989101. https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2019.100249（55 项 RCT、2,696 位病人；唯一显著升高者为暂时性发烧）

疗效证据

• Le Blanc K, et al. Mesenchymal stem cells for treatment of steroid-resistant, severe, acute graft-versus-host disease: a phase II study. Lancet. 2008. PMID 18468541. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(08)60690-X（单臂第二期试验）
• Monsel A, et al. Treatment of COVID-19-associated ARDS with mesenchymal stromal cells: a multicenter randomized double-blind trial (STROMA-CoV-2). Crit Care. 2022. PMID 35189925. https://doi.org/10.1186/s13054-022-03930-4（主要终点未达显著差异）

系列：申报备查不等于核准　·　看到干细胞广告先做这件事