TL;DR — 懸浮的間質幹細胞直徑 15 到 19 微米，肺微血管攔截 10 微米以上的顆粒。人體資料：輸注後即刻 27 到 33.5% 的訊號留在肺。動物資料：存活的細胞 24 小時後在其他器官都回收不到，即使人為製造損傷訊號也不遷移。療效來自細胞死掉之後觸發的免疫調節，並不需要細胞抵達病灶。這個機轉決定了它的射程很窄。
坊間的細胞治療廣告，常見一張很長的疾病清單。我最近看到的一份列了四十幾項，包含腦梗塞、帕金森氏症、阿茲海默症、肌萎縮性側索硬化症，以及糖尿病、心肌梗塞、慢性腎臟病、肺纖維化。
清單後面還有牙周病、雄性禿、乳癌術後修復與新冠肺炎。
前兩篇我從法規的角度談過這件事：申報備查不是核准，每一份提供計畫綁定特定疾病，比對一次就知道落差。
這一篇換一個角度。就算不看任何法規文件，只要回到一個基本的生物學問題，那張清單就撐不住：
一劑間質幹細胞打進靜脈之後，細胞去了哪裡？
我最近正在研究一項細胞療法在台灣落地的可能性，為了這件事把文獻讀了一輪。有些發現跟我原本的直覺差很多，值得寫下來。
靜脈輸注的細胞，到得了目標器官嗎？
先講一個不太浪漫的事實。這件事的答案，主要由流體力學決定。
懸浮狀態的間質幹細胞，直徑約 15 到 19 微米。這個數字來自一項用不同尺寸螢光微球，測試肺微血管口徑的研究。4 微米的微球幾乎不會滯留，10 微米與 15 微米的微球則顯著滯留。同一項研究也記錄到，靜脈注射細胞後「數秒內絕大多數細胞出現在肺」。（Schrepfer et al., Transplant Proc 2007, PMID 17362785）
換句話說，肺微血管的口徑剛好卡在細胞尺寸的關卡上。細胞比管子粗，所以卡住。這跟細胞想不想去哪裡無關。
人體的定量資料也有。一項研究對 4 位晚期肝硬化病人，輸注經放射標記的自體骨髓間質幹細胞，再用全身平面掃描追蹤十天：
| 器官 | 輸注後即刻 | 第 10 天 |
|---|---|---|
| 肺 | 27.0 至 33.5% | 2.0 至 5.4% |
| 肝 | 0.0 至 2.8% | 13.0 至 17.4% |
| 脾 | 2.0 至 10.2% | 30.1 至 42.2% |
（Gholamrezanezhad et al., Nucl Med Biol 2011, PMID 21810549）
這張表要小心讀。它量到的是放射活性的分布，並不等於活細胞的分布。細胞死亡後，標記物會隨細胞碎片，被肝脾的網狀內皮系統清除。這是體內負責清除細胞碎片的系統，也解釋了為什麼肝脾的訊號會隨時間上升。
因此，「第 10 天有 30 到 42% 在脾」不能讀成「有 30 到 42% 的活細胞在脾」。這些訊號比較可能來自細胞殘骸。
我把這個限制寫出來，是因為這張表如果被斷章取義，反而會變成「細胞會分布到全身器官」的錯誤佐證。
這些細胞在體內能活多久？
這一題的答案更短：以小時計。
一項小鼠研究將細胞經尾靜脈輸注後，在 5 分鐘、1 小時、24 小時、72 小時分別犧牲取樣。研究者檢驗了血液、肺、肝、脾、腎與骨髓。結果是：
- 1 小時，訊號主要在肺
- 24 小時，訊號主要在肝
- 組織培養回收：存活的捐贈者細胞在肺可回收到輸注後 24 小時，之後消失
- 在任何時間點、任何其他器官，都沒有回收到存活的細胞
這項研究還加做了一組關鍵實驗：即使人為誘發肝臟缺血再灌流損傷，也沒有觸發存活細胞遷移到肝臟。（Eggenhofer et al., Front Immunol 2012, PMID 23056000）
這一組對照直接處理了廣告最常說的那句話：「幹細胞會自己找到受傷的地方。」研究者刻意製造了一個損傷訊號，細胞還是不去。
另一項研究把數字說得更具體：小鼠靜脈輸注 200 萬個人類間質幹細胞後，多數以栓子形式卡在肺，肺內半衰期約 24 小時，而其他六個組織加起來只出現不到 1,000 個細胞。（Lee et al., Cell Stem Cell 2009, PMID 19570514）
人體的長期資料同樣一致。一項研究檢驗了 18 位接受不相合間質幹細胞治療病人的屍檢材料。其中取自 15 位病人的 108 份組織，以聚合酶連鎖反應（PCR）檢驗。巨觀與組織學都沒有看到異位組織形成，也沒有捐贈者來源的惡性腫瘤。8 位病人在肺、淋巴結、腸道測得捐贈者 DNA，比例僅百分之一到千分之一以下。輸注後 50 天內採樣的 13 次中有 9 次測得；超過 50 天的 8 次中只有 2 次。研究者用了一個詞形容這個機制：hit and run。（von Bahr et al., Stem Cells 2012, PMID 22553154）
同一篇論文也指出：缺乏持續植入，同時限制了長期風險。這是個誠實的雙面觀察，我不打算只引用對我論點有利的那一半。
那它為什麼還會有效？
到這裡會出現一個合理的疑問：既然細胞到不了、也活不久，為什麼還有臨床試驗做出正面結果，甚至還有產品拿到監管核准？
答案是機轉跟大眾想像的不一樣。
有一項研究發現，受者的細胞毒殺細胞，會以穿孔素依賴的方式誘導間質幹細胞凋亡。凋亡指受控制的細胞死亡，而這個凋亡過程是啟動免疫抑制的必要條件。臨床端也有對照：移植物抗宿主病的病人中，只有「對輸入細胞有高細胞毒殺活性」的那一群對治療有反應，低活性的沒有。受者的吞噬細胞吞掉凋亡細胞後，會產生免疫抑制酵素，最終達成效果。（Galleu et al., Sci Transl Med 2017, PMID 29141887）
另一項研究補上了後半段。輸注後 24 小時，多數細胞已死亡，並被肺與肝的單核球吞噬。這些吞了細胞的單核球，功能狀態隨之改變：表現免疫抑制分子、發炎因子下降，並誘導調節性 T 細胞。單核球才是真正把免疫調節效果帶出去的載體。（de Witte et al., Stem Cells 2018, PMID 29341339）
前面提到的那項小鼠心肌梗塞研究，做了一組直接的實驗。卡在肺裡的細胞會上調一種抗發炎蛋白。研究者用干擾技術壓低該蛋白的表現後，細胞就失去保護效果。另一方面，單獨靜脈注射那個重組蛋白，就能複製療效。（Lee et al., 2009）
把這幾項放在一起，圖像就清楚了：間質幹細胞比較像一劑會被快速代謝掉的抗發炎藥，不像一塊植入的組織。
細胞死掉正是流程的一部分。
這個機轉的射程能涵蓋多少疾病？
理解了機轉，就能回答那張四十幾項的清單了。
如果治療邏輯是「細胞抵達病灶、修復組織」，前面的證據已經把這條路切斷。剩下的可能路徑只有一條。細胞在肺內死亡、被吞噬後，再透過全身性的免疫調節，間接影響遠端器官。
這條路徑在機轉上是成立的。但它改變了宣稱的性質，而且帶來三個限制。
第一，這個機轉能做的是免疫調節，無法直接修復器官。 宣稱必須改寫成「調節發炎」，不能寫成「修復受損組織」。
第二，效果的天花板，取決於該疾病的病理有多少比例可被免疫調節修飾。 失智症的類澱粉與 tau 蛋白病理、糖尿病的胰島細胞喪失、心肌梗塞的壞死心肌，這些主要病理都無法靠一劑短暫的免疫調節逆轉。
第三，每一個適應症都必須各自用對照試驗證明。 「有免疫調節作用」跟「在這個疾病有臨床效益」是兩件事。
那張清單上的四十幾種疾病，唯一的共同分母是「過程中有發炎」。但「疾病過程中有發炎」和「抑制發炎能治好這個疾病」中間隔著很遠的距離。用同樣的邏輯，阿斯匹靈也該能治四十幾種病。
共病一個下游現象，不等於共享一個可治療的上游機轉。
一個有說服力的失敗案例
如果上面的推論仍然抽象，下面這個案例可以把整件事說得更清楚。
Alofisel（darvadstrocel）是脂肪來源的異體間質幹細胞產品，適應症是克隆氏症病人的複雜性肛周廔管。它的條件比坊間廣告好太多：
- 給藥方式是局部注射到廔管，不是靜脈輸注，等於繞過了肺攔截這一關
- 單一適應症，不是包山包海
- 走完完整審查，2018 年 3 月 23 日拿到歐盟上市許可
然後，一項 568 位病人的隨機、安慰劑對照確認性試驗未達主要終點。歐洲藥品管理局判定其臨床效益已不再足以支持繼續使用，2024 年 12 月 13 日撤銷上市許可。（歐洲藥品管理局官方產品頁）
這個產品直接打在病灶上，只針對一個適應症，也通過完整三期審查、拿到歐盟許可。但在更大的對照試驗下，它仍被推翻。
那麼，一個從未做過任何對照試驗、經靜脈給藥、宣稱涵蓋四十幾種疾病的製劑，它的證據基礎是什麼？
為什麼 1,894 個試驗只換到 5 個核准適應症？
再看一組數字。
ClinicalTrials.gov 上以間質幹細胞為介入的介入型臨床試驗，共 1,894 件。
全球主要市場經核准的間質幹細胞適應症，約 5 個：
| 市場 | 產品 | 適應症 | 途徑 | 狀態 |
|---|---|---|---|---|
| 美國 | RYONCIL | 兒童類固醇難治型急性移植物抗宿主病 | 靜脈 | 2024-12-18 核准 |
| 日本 | TEMCELL HS | 急性移植物抗宿主病 | 靜脈 | 2015-09 核准 |
| 歐盟 | Alofisel | 克隆氏症複雜性肛周廔管 | 局部 | 2024-12 撤照 |
| 日本 | Stemirac | 脊髓損傷 | 靜脈 | 附條件限期核准 |
| 韓國 | Cartistem | 膝關節軟骨缺損 | 關節腔內 | 2012-01 核准 |
其中經完整核准（非附條件）、且採靜脈途徑的適應症，實質上只有急性移植物抗宿主病一種。
美國 FDA 至今核准的間質幹細胞產品，只有 RYONCIL 一個。這是逐項比對 FDA 官方核准清單全文的結果。該清單共 52 個細胞與基因治療產品，其餘是 CAR-T、腺相關病毒基因治療、臍帶血造血幹細胞等。間質幹細胞產品僅此一項。
一千八百多個試驗，五個核准適應症。研究了一千多次，通過的極少。
如果四十幾種疾病的宣稱成立，全球的監管機關不會只核准五個。
「符合國際標準」只能證明細胞身分
廣告常見的另一個說法是「細胞符合國際細胞與基因治療學會（ISCT）標準」。這句話值得拆開看。
ISCT 在 2006 年訂出間質基質細胞的三項最低標準：標準培養條件下貼附塑膠；表現特定表面標記而不表現另一組標記；體外能分化為成骨細胞、脂肪細胞與軟骨母細胞。（Dominici et al., Cytotherapy 2006, PMID 16923606）
這三條回答的問題是「這批細胞是不是間質基質細胞」。沒有任何一條涉及療效。
ISCT 2019 年的立場書講得更明白：功能性檢定「不是通用定義的，而是由預期治療機轉決定」。換句話說，一種疾病需要一套檢定，不能一套走天下。（Viswanathan et al., Cytotherapy 2019, PMID 31526643）
還有一個安全層面的問題。2006 年那三條標準訂立時，臨床上使用的間質幹細胞幾乎都來自骨髓。現在市場上大量使用的，卻是臍帶與脂肪來源。
一項研究直接比較三種來源。研究發現，骨髓來源有一個組織因子表現顯著較低的亞群，對應較低的促凝活性。組織因子會影響凝血反應。另一方面，臍帶與白色脂肪組織來源呈現廣泛的組織因子表現與持久的凝血塊形成。
在大鼠靜脈注射實驗中，組織因子缺陷的骨髓細胞未產生血栓栓塞，表現組織因子的基質細胞則誘發大量血管內血栓。研究者的原話是，這對「不加批判地全身性施用基質細胞，尤其來自非造血、血管外來源者，敲響了額外的警鐘」。（Oeller et al., Theranostics 2018, PMID 29507631）
而 ISCT 的最低標準至今沒有納入組織因子與血液相容性評估，有研究團隊正在呼籲修訂。（Moll et al., Stem Cells Transl Med 2022, PMID 35641163）
所以「符合 ISCT 標準」這句話，是把身分證當成資格證用。它只能證明這批細胞是間質基質細胞，療效仍要另行證明。在 2026 年，這套標準也不足以保證靜脈輸注的安全性。
連命名者本人都要求改名
這一點我最想記下來。
「間質幹細胞」（mesenchymal stem cell）這個名字的原始命名者 Arnold Caplan，在 2017 年發表了一篇文章，標題直譯是〈間質幹細胞：是時候改名了！〉。
他的理由跟學術潔癖無關。原文直指：這些細胞被稱為「幹細胞」，正被用來暗示病人將直接獲得醫療效益。因為病人會想像，這些細胞會分化成再生組織的細胞。他還點名了從「骨對骨的膝關節」到「包含失智症在內的各種神經疾病」的宣稱。他主張改名為 Medicinal Signaling Cells，也就是「藥用訊號細胞」。（Caplan, Stem Cells Transl Med 2017, PMID 28452204）
而更早之前，ISCT 在 2005 年的命名立場書就寫過：這群細胞的生物學性質「似乎不符合一般公認的幹細胞活性判準，使這個名稱在科學上不準確、且可能對一般大眾造成誤導」。（Horwitz et al., Cytotherapy 2005, PMID 16236628）
這兩段話都來自這個領域本身。
那間質幹細胞到底有沒有用？
我不想為了破除迷思而過度否定，所以這一節要把正面的證據講清楚。
間質幹細胞在類固醇難治型急性移植物抗宿主病上是有效的，而且效果不弱。一項多中心第二期試驗收了 55 位重度病人。其中 30 位完全反應，9 位改善。完全反應者的一年移植相關死亡率顯著較低（37% 對 72%），兩年整體存活顯著較高（53% 對 16%）。（Le Blanc et al., Lancet 2008, PMID 18468541。要說明的是，這是單臂第二期試驗，不是隨機對照試驗。）
更強的證據是監管層面：美國與日本兩個獨立的嚴格監管機關，在不同時期，就同一個適應症各自核准了產品。這種跨機關的收斂，比任何單一試驗都有力。
它為什麼在這個適應症有效，恰好印證了前面的整套推論。移植物抗宿主病正是全身性、T 細胞媒介的過度免疫反應。這剛好落在間質幹細胞已被證實的機轉射程內（誘發調節性 T 細胞、免疫抑制酵素、單核球極化）。
機轉對得上，就有效。對不上，就沒效。
反過來看，一個機轉對得上的適應症，也可能失敗。新冠肺炎引起的急性呼吸窘迫症候群由發炎驅動，理論上該落在射程內。但一項法國 10 中心的隨機雙盲安慰劑對照試驗中，主要終點在兩組間沒有顯著差異。（Monsel et al., Crit Care 2022, PMID 35189925）
連最有理由成功的方向都可能失敗。這就是為什麼「一種細胞治四十幾種病」這個宣稱，與這個領域已知的一切都相反。
這一篇的重點
- 懸浮的間質幹細胞直徑約 15 至 19 微米，肺微血管攔截 10 微米以上的顆粒；人體資料顯示輸注後即刻 27 至 33.5% 的訊號留在肺。
- 存活細胞在肺內約 24 小時後消失，其他器官任何時間點都回收不到；人為製造器官損傷訊號也不會觸發遷移。
- 療效機轉來自細胞死亡後被吞噬、觸發的短暫免疫調節，不靠分化替換；細胞死掉是機轉的一部分。
- 這個機轉的射程很窄：它能修飾發炎，無法處理類澱粉沉積、細胞喪失或組織壞死。
- Alofisel 是局部注射、單一適應症、完整核准的產品，仍在 568 人的確認性試驗中失敗並於 2024 年 12 月撤照。
- ClinicalTrials.gov 上 1,894 個試驗，全球主要市場約 5 個核准適應症；美國 FDA 至今核准的間質幹細胞產品只有一個。
- 「符合 ISCT 標準」回答的是身分問題，不涉及療效；該標準訂於骨髓來源年代，未納入組織因子與血液相容性評估。
- 間質幹細胞在急性移植物抗宿主病確實有效，美日兩個監管機關各自核准過。這反映了機轉對得上。
附註：本文未主張的事
寫這類文章有個風險，是為了論證強度而把話說滿。以下幾點是我查了但證據不足以支持的，一併寫出來：
- 我沒有找到明確歸因於「間質幹細胞靜脈輸注導致死亡」的同儕審查個案報告。機轉層面的血栓風險在動物實驗中有證據（大鼠大量血管內血栓），臨床上也有血栓栓塞併發症的個案報告被綜述提及，但死亡案例我無法從一手文獻確認，所以本文不做這個宣稱。
- 腫瘤形成風險目前沒有臨床證據支持。屍檢研究未發現捐贈者來源的腫瘤，統合分析也未發現惡性腫瘤風險升高。不過 FDA 在核准函中仍要求異位組織形成事件加速通報三年，代表監管機關認為長期不確定性尚未完全排除。
- 在受控試驗中、使用良好製造的產品時，間質幹細胞靜脈輸注的安全性紀錄是可接受的。一項納入 55 項隨機對照試驗、2,696 位病人的統合分析，唯一顯著升高的是暫時性發燒。這個結論不能外推到來源不明、製程未受監管的產品，但也不該被略過不提。
參考資料
以下依文中出現順序排列。所有文獻均為同儕審查期刊，監管文件均為主管機關官方頁面。
生物分布與存活時間
- Schrepfer S, et al. Stem cell transplantation: the lung barrier. Transplant Proc. 2007. PMID 17362785. https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2006.12.019（細胞直徑 15 至 19 微米、肺微血管攔截 10 微米以上顆粒）
- Gholamrezanezhad A, et al. In vivo tracking of ¹¹¹In-oxine labeled mesenchymal stem cells following infusion in patients with advanced cirrhosis. Nucl Med Biol. 2011. PMID 21810549. https://doi.org/10.1016/j.nucmedbio.2011.03.008（人體定量資料，輸注後即刻肺部 27.0 至 33.5%）
- Eggenhofer E, et al. Mesenchymal stem cells are short-lived and do not migrate beyond the lungs after intravenous infusion. Front Immunol. 2012. PMID 23056000. https://doi.org/10.3389/fimmu.2012.00297（24 小時後其他器官回收不到存活細胞；人為誘發肝損傷亦不遷移）
- Lee RH, et al. Intravenous hMSCs improve myocardial infarction in mice because cells embolized in lung are activated to secrete the anti-inflammatory protein TSG-6. Cell Stem Cell. 2009. PMID 19570514. https://doi.org/10.1016/j.stem.2009.05.003（肺內半衰期約 24 小時；單獨給重組蛋白即可複製療效）
- von Bahr L, et al. Analysis of tissues following mesenchymal stromal cell therapy in humans indicates limited long-term engraftment and no ectopic tissue formation. Stem Cells. 2012. PMID 22553154. https://doi.org/10.1002/stem.1118（18 位病人屍檢；hit and run）
作用機轉
- Galleu A, et al. Apoptosis in mesenchymal stromal cells induces in vivo recipient-mediated immunomodulation. Sci Transl Med. 2017. PMID 29141887. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aam7828（細胞凋亡是啟動免疫抑制的必要條件）
- de Witte SFH, et al. Immunomodulation by therapeutic mesenchymal stromal cells (MSC) is triggered through phagocytosis of MSC by monocytic cells. Stem Cells. 2018. PMID 29341339. https://doi.org/10.1002/stem.2779（單核球為免疫調節的實際載體）
監管現況
- 美國 FDA，Approved Cellular and Gene Therapy Products（核准清單）：https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/approved-cellular-and-gene-therapy-products
- 美國 FDA，RYONCIL（remestemcel-L-rknd）BLA 核准函，2024 年 12 月 18 日：https://www.fda.gov/media/184605/download
- 歐洲藥品管理局，Alofisel（darvadstrocel）產品頁（含 2024 年 12 月 13 日撤照與 ADMIRE-CD II 試驗結果）：https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/alofisel
- 美國 FDA，Statement on stem cell clinic permanent injunction（US Stem Cell 案，2019 年 6 月 25 日）：https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/statement-stem-cell-clinic-permanent-injunction-and-fdas-ongoing-efforts-protect-patients-risks
- ClinicalTrials.gov：以間質幹細胞為介入的介入型試驗查詢，1,894 件（查詢日 2026 年 8 月 28 日）。
命名與標準
- Horwitz EM, et al. Clarification of the nomenclature for MSC: The International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy. 2005. PMID 16236628. https://doi.org/10.1080/14653240500319234（「科學上不準確、可能誤導一般大眾」）
- Dominici M, et al. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. Cytotherapy. 2006. PMID 16923606. https://doi.org/10.1080/14653240600855905（三項最低標準）
- Viswanathan S, et al. Mesenchymal stem versus stromal cells: ISCT MSC committee position statement on nomenclature. Cytotherapy. 2019. PMID 31526643. https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2019.08.002
- Caplan AI. Mesenchymal Stem Cells: Time to Change the Name! Stem Cells Transl Med. 2017. PMID 28452204. https://doi.org/10.1002/sctm.17-0051（命名者本人主張改名）
安全性
- Oeller M, et al. Selection of tissue factor-deficient cell transplants as a novel strategy for improving hemocompatibility of human bone marrow stromal cells. Theranostics. 2018. PMID 29507631. https://doi.org/10.7150/thno.21906（臍帶與脂肪來源的組織因子表現與血栓風險）
- Moll G, et al. Improved MSC minimal criteria to maximize patient safety. Stem Cells Transl Med. 2022. PMID 35641163. https://doi.org/10.1093/stcltm/szab005（呼籲最低標準納入組織因子與血液相容性評估）
- Thompson M, et al. Cell therapy with intravascular administration of mesenchymal stromal cells continues to appear safe: an updated systematic review and meta-analysis. EClinicalMedicine. 2020. PMID 31989101. https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2019.100249（55 項 RCT、2,696 位病人；唯一顯著升高者為暫時性發燒）
療效證據
- Le Blanc K, et al. Mesenchymal stem cells for treatment of steroid-resistant, severe, acute graft-versus-host disease: a phase II study. Lancet. 2008. PMID 18468541. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(08)60690-X（單臂第二期試驗）
- Monsel A, et al. Treatment of COVID-19-associated ARDS with mesenchymal stromal cells: a multicenter randomized double-blind trial (STROMA-CoV-2). Crit Care. 2022. PMID 35189925. https://doi.org/10.1186/s13054-022-03930-4（主要終點未達顯著差異）
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